膽管癌轉移還能活多久？靶向新藥Pemigatinib生存率出人意料

膽管癌雖然是一種少見的癌癥，但是近年來有不斷上升的趨勢。FGFR2基因融合或重排幾乎僅發生於肝內膽管癌(iCCA)，其中10% ~ 16%的患者存在這種情況。近日，歐洲藥品管理局(EMA)人用醫藥產品委員會(CHMP)已發布一份積極審查意見，推薦有條件批準FGFR激酶抑制劑Pemigatinib，用於治療在接受至少一種系統療法後病情復發或難治、存在FGFR2融合或重排、不能手術切除的局部晚期或轉移性膽管癌患者。

Pemigatinib研究數據
這項批準是基於第二期FIGHT-202試驗的結果，該試驗招募了107名患有FGFR2融合或重排的局部晚期或轉移性膽管癌患者，他們至少接受過一種治療。一半以上的參與者是女性，四分之三的人年齡在65歲以下。所有受試者每天服用一次Pemigatinib，連續14天，然後休息7天，直到他們出現疾病進展或不可接受的副作用。這項試驗不是隨機的，沒有人接受安慰劑或其他治療進行比較。參與者每八周進行一次掃描以監測癌癥的進展。

中位隨訪15個月後，接受Pemigatinib治療的總有效率(即腫瘤完全或部分縮小)為36%，其中疾病控制率(DCR)為82%，其中3%完全緩解。另有47%的患者病情穩定，無進一步進展。在有反應的38名患者中，24名(63%)的反應持續了至少6個月，7名(18%)的反應持續了至少一年。

當分析數據時，盡管顯示的是初步的總體生存率結果，但是這個組的中位生存時間為21.1個月，遠遠超過了另一個沒有FGFR2融合或重排的患者隊列中的4.0個月。

安全性方面，在服用Pemigatinib的人群中，高磷血癥是最常見的所有級別的不良事件。93例患者有3級或更嚴重的不良事件(不考慮原因);最常見的是低磷血癥、關節痛、口炎、低鈉血癥、腹痛和疲勞。65例患者有嚴重不良反應，最常見的是腹痛(7例[5%)，發熱(7例，膽管炎)胸腔積液。總體而言，71例患者在研究期間死亡，最常見的原因是疾病進展死亡;沒有與治療有關的死亡病例。

Pemigatinib藥物介紹
藥品名：Pemigatinib
商品名：Pemazyre
生產商：Incyte

Pemigatinib是一種選擇性的成纖維細胞生長因數受體(FGFR)抑制劑，對FGFR1、FGFR2、FGFR3均有抑制作用。FGFRs在腫瘤細胞增殖、生存、遷移、新生血管形成中發揮著重要作用。FGFRs基因的融合、重排、易位和擴增與多種癌癥的發生和進展密切相關。2020年4月，美國FDA批準Pemazyre，用於治療先前已接受過治療、存在FGFR2融合或重排、不能手術切除的局部晚期或轉移性膽管癌患者。

溫馨提示：Pemigatinib是膽管癌歷史上獲批的第一個靶向藥物，它的上市也讓膽管癌的唯化療時代成為過去，帶給了患者全新的希望。

8種常見大腸癌症狀你要知!

大腸癌是本港最常見的癌症之一*。根據香港癌症資料統計中心 2020年公佈的數字，2018年錄得5,634宗新症個案，10年間個案累積升幅近3成。而中心亦公布了港人5年相對大腸癌存活率，2010年至2017年整體存活率為58.2%，當中第一及第二期的存活率較高，分別為 95.7%及 87.3%。第三期為 68.7%，而第四期則跌至 9.3%，可見及早發現，患者有較高的康復機會。

早期大腸癌可以是無明顯症狀，但只要適時檢查，仍然可以預防及降低風險。針對大腸癌，究竟有哪些症狀我們要特別留意呢？

大便有血或呈黑色
糞便帶血及黏液為大腸癌的重要症狀，但患上腸胃炎也可能出現相似症狀。如出現此情況，我們應該諮詢醫生並進行合適檢查，以了解是腸胃炎還是大腸癌所引致的。

排便習慣突然改變
間歇性便秘及腹瀉是另一個重要症狀。當間歇性便秘及腹瀉延續超過兩至三個星期，便須多加留意。因為這可能顯示大腸內部出現閉塞的情況，令大便不能沿腸道抵達肛門正常排出。大便需要軟化，或被細菌將其變成糊狀，才可將大便排出。

大便後仍有便意
有些人經常在大便後仍有便意，好像糞便總是排不清。這可能是由於腫瘤出現在直腸位置，並不斷刺激直腸，便出現有便意卻排不出任何糞便的情況，這亦是十分重要的症狀。

大腸癌後期出現的其他症狀包括︰
● 腹部絞痛
● 嘔吐
● 出現貧血症狀，如：手腳冰冷、疲倦、心跳、氣喘、面色蒼白、頭暈等
● 體重下降
● 腹部有硬塊甚至腹鼓脹

排便後，很多人如廁後便立即沖掉。如果能多加留意自己大便的狀況，也有助於了解我們的腸道健康。例如糞便的粗幼、軟硬、表面有否帶血及黏液，這些都是十分重要的訊息。

以上介紹了大腸癌早期和晚期的症狀，總括而言，早期的大腸癌症狀不太明顯，即使到後期症狀開始出現，亦可能會因為其他腸胃疾病也有相類似症狀，而未有立即求醫。因此，年過50歲或有大腸癌家族病史的高風險人士，應定期進行腸鏡檢查。而一旦發現有以上症狀並持續一段時間，就必須諮詢醫生，切勿延誤就醫，錯過治療的黃金時機 。

*香港癌症資料統計中心2020 (2018統計數據)

MET突變肺癌精準治療！特泊替尼Tepmetko持久緩解效果突出

在所有非小細胞肺癌(NSCLC)中，MET14號外顯子跳躍突變率為3%-4%，MET14外顯子跳躍突變不僅是原發致癌驅動基因，也是EGFR-TKI藥物出現獲得性耐藥的原因之一。抗癌新藥特泊替尼Tepmetko是一種高度選擇性、口服MET抑制劑，此前已獲批用於治療攜帶MET14號外顯子跳躍突變(METex14 skipping)的晚期NSCLC成人患者。

特泊替尼Tepmetko藥物介紹
藥品名：Tepotinib
商品名：Tepmetko
生產商：默克(Merck KGaA)

特泊替尼Tepmetko是一種口服MET激酶抑制劑，可強效、高度選擇性抑制由MET(基因)改變——包括MET第14號外顯子跳躍突變、MET擴增或MET蛋白過表達引起的致癌信號，具有改善攜帶這些特定MET改變的侵襲性腫瘤患者治療預後的潛力。除了NSCLC之外，研發方也正在積極評估特泊替尼Tepmetko聯合新療法治療其他腫瘤適應癥。

特泊替尼Tepmetko研究數據
VISION(NCT02864992)是一項正在進行的關鍵的II期、多中心、多隊列、單臂、非隨機、開放性研究，研究了特泊替尼Tepmetko作為單一療法治療152例中位年齡73歲的晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者的MET外顯子14(METex14)跳躍性改變。

符合條件的患者需要有晚期或轉移性NSCLC，具有METex14跳躍性改變，表皮生長因數受體(EGFR)野生型和間變性淋巴瘤激酶(ALK)陰性狀態，至少有一個可測量的病變，如實體瘤反應評估標準(RECIST)1.1版所定義，東部腫瘤協作組(ECOG)的表現狀態為0～1。患者每天服用替美酮450mg，直至病情進展或出現不可接受的毒性。主要療效指標是根據RECIST 1.1版由盲法獨立評審委員會(BIRC)評估的總緩解率(ORR)。另一個療效指標是BIRC的中位緩解持續時間(DOR)。

結果顯示：在這項研究中，特泊替尼Tepmetko在治療初期患者(n=69)和之前治療的患者(n=83)中的總緩解率分別為43%(95%CI，32-56)和43%(95%CI，33-55)。未接受治療的患者和之前接受過治療的患者的中位緩解持續時間(DOR)分別為10.8個月(95%CI，6.9-NE)和11.1個月(95%CI，9.5-18.5)。67%未接受治療的患者和75%以前接受過治療的患者出現6個月或更長時間的緩解，30%未接受治療的患者和50%以前接受過治療的患者出現9個月或更長時間的緩解。

安全人群包括255例METex14跳過改變陽性NSCLC患者，他們在VISION研究中接受了特泊替尼Tepmetko治療。1例(0.4%)死於肺炎，1例(0.4%)死於肝功能衰竭，1例(0.4%)死於液體過量引起的呼吸困難。45%接受特泊替尼Tepmetko治療的患者出現嚴重不良反應。發生率>2%的嚴重不良反應，包括胸腔積液(7%)、肺炎(5%)、水腫(3.9%)、呼吸困難(3.9%)、全身健康惡化(3.5%)、肺栓塞(2%)和肌肉骨骼疼痛(2%)。服用特泊替尼Tepmetko的患者最常見的不良反應(≥20%)是水腫、疲勞、惡心、腹瀉、肌肉骨骼疼痛和呼吸困難。

溫馨提示：METex14跳躍性改變導致的NSCLC是一種特別嚴重的類型，患者通常是老年人，臨床預後不佳，特泊替尼Tepmetko的獲批為該類患者提供了全新的治療選擇。

MET肺癌不再無藥可治！特泊替尼Tepmetko成全球首個MET靶向藥

MET肺癌不再無藥可治！特泊替尼Tepmetko成全球首個MET靶向藥
相關研究發現，在多種類型癌癥中，有3種MET信號通路改變(包括METex14跳躍改變、MET擴增、MET蛋白過度表達)，這與腫瘤的侵襲行為和不良的臨床預后相關。據估計，MET信號通路改變發生在3-5%的非小細胞肺癌(NSCLC)病例中。特泊替尼Tepmetko是一種高度選擇性MET靶向藥，此前已獲批用于治療攜帶MET基因第14號外顯子(METex14)跳躍改變的晚期NSCLC成人患者。

特泊替尼Tepmetko藥物介紹
藥品名：Tepotinib
商品名：Tepmetko
生產商：默克(Merck KGaA)

特泊替尼Tepmetko是一種口服MET激酶抑制劑，可強效、高度選擇性抑制由MET(基因)改變——包括MET第14號外顯子跳躍突變、MET擴增或MET蛋白過表達引起的致癌信號，具有改善攜帶這些特定MET改變的侵襲性腫瘤患者治療預后的潛力。除了NSCLC之外，研發方也正在積極評估特泊替尼Tepmetko聯合新療法治療其他腫瘤適應癥。

特泊替尼Tepmetko研究數據
VISION研究評估了特泊替尼Tepmetko在該類患者群體中的療效和安全性。研究中，經確認攜帶METex14跳躍改變的晚期或轉移性NSCLC患者接受了特泊替尼Tepmetko單藥治療(每日一次，500mg)。主要終點是經過獨立審查，接受至少9個月隨訪的患者中的客觀緩解率(ORR)。根據液體活檢(LBx)或組織活檢(TBx)是否檢出METex14跳躍改變來分析緩解率。

該研究中，研究調查員認為與特泊替尼Tepmetko治療相關的≥3級不良事件發生率為28%，包括外周水腫(7%)。不良事件導致11%的患者永久停藥。

溫馨提示：METex14跳躍性改變導致的NSCLC是一種特別嚴重的類型，患者通常是老年人，臨床預后不佳，靶向藥特泊替尼Tepmetko的獲批為該類患者提供了全新的治療選擇。

FDA 加速批准 Tepotinib 用於治療患有MET 外顯子 14 - 跳躍改變的轉移性非小細胞肺癌患者

2 月 3 日，美國食品和藥物管理局 (FDA) 加速批准 Tepotinib (Tepmetko) 用於患有mesenchymal-epithelial (MET) 外顯子 14 – 跳躍改變的轉移性非小細胞肺癌的成人患者。

VISION試驗

VISION 試驗證明了Tepotinib的有效性，這是一項多中心、非隨機、開放標籤、多隊列研究，招募了 152 名患有 MET 外顯子 14 - 跳躍改變的晚期或轉移性非小細胞肺癌患者。患者每天一次口服 450 mg 的tepotinib，直至疾病進展或出現不可接受的毒性。

主要療效結果指標是總體反應率（由盲法獨立審查委員會使用實體瘤 1.1 版反應評估標準確定）和反應持續時間。在 69 名初治患者中，總體反應率為 43%（95% 置信區間 [CI] = 32%–56%），中位反應持續時間為 10.8 個月（95% CI = 6.9–不可估計）。在之前接受過治療的 83 名患者中，總體反應率為 43%（95% CI = 33%–55%），中位反應持續時間為 11.1 個月（95% CI = 9.5–18.5）。

最常見的不良反應（≥ 20% 的患者）是水腫、疲勞、噁心、腹瀉、肌肉骨骼疼痛和呼吸困難。 Tepotinib 還可引起間質性肺病、肝毒性和胚胎胎兒毒性。

建議的 tepotinib 劑量為 450 mg，每日一次，隨食物口服。

MET肺癌精準治療新選擇！卡馬替尼Capmatinib抗腫瘤活性強勁

METex14是一種公認的致癌驅動因素，在新診斷的晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者中約有3%-4%被發現攜帶該基因突變。據報道，抗癌新藥卡馬替尼Capmatinib是一種強效選擇性MET抑制劑，此前已獲批用於治療攜帶METex14突變的轉移性NSCLC成人患者，包括一線治療以及先前接受過治療的患者。

卡馬替尼藥物介紹
藥品名：Capmatinib
商品名：Tabrecta
中文名：卡馬替尼
生產商：諾華(Novartis)

卡馬替尼Capmatinib是一種針對MET的激酶抑制劑，包括外顯子14跳躍產生的突變體。MET外顯子14跳過會導致蛋白質缺失調控域，從而降低其負調控，從而導致下游MET信號傳導增加。卡馬替尼Capmatinib抑制由肝細胞生長因數結合或由MET擴增觸發的MET磷酸化，以及MET介導的下游信號蛋白的磷酸化以及MET依賴性癌細胞的增殖和存活。

卡馬替尼國際研究數據
FDA 批準Capmatinib是基於 GEOMETRY mono-1 II 期多中心、開放標簽、非隨機、多隊列研究，評估了卡馬替尼Tabrecta在MET調節失調的晚期NSCLC患者中的作用，總共入組364例患者。根據先前的治療路線和患者MET狀態(METex14突變或根據腫瘤組織中基因拷貝數進行MET擴增)將患者分組。患者每日兩次服用卡馬替尼Tabrecta(400毫克片劑)。研究主要終點是總體緩解(OR，包括完全或部分緩解);關鍵的次要終點是中位緩解持續時間(DOR)。

結果顯示，在 MET 外顯子14跳躍突變的初治患者中，卡馬替尼Capmatinib方案的總緩解率(ORR;主要終點)為68%，中位緩解持續時間為12.6個月;在MET基因擴增≥10 copies的患者中，ORR為40%。

在接受1或2種既往治療的患者中，ORR為41%，中位緩解持續時間為9.7個月;在MET基因擴增≥10 copies的患者中，ORR為29%。在<10 MET 基因拷貝數的患者中未觀察到顯著療效。

在接受卡馬替尼Capmatinib治療的13名可評估的基線腦轉移患者中，7名 (54%) 有顱內反應，4名 (31%) 有完全反應; 3名應答者之前接受過腦部放射治療。

卡馬替尼Capmatinib最常見的治療相關不良事件(發生率≥20%)是外周水腫(43%)、惡心(34%)、血肌酐升高(18%)和嘔吐(19%)。大多數不良事件為1級或2級。

溫馨提示：卡馬替尼Capmatinib是第一個被FDA批準專門針對METex14突變轉移性NSCLC的療法，這項新分析進一步支持卡馬替尼Tabrecta作為METex14  NSCLC患者靶向治療的基石。

Capmatinib用於具有MET外顯子14跳躍突變的轉移性非小細胞

2020年5月6日，口服間充質上皮轉化(MET)激酶抑製劑 Capmatinib 獲得加速批准，用於治療具有導致MET外顯子14跳躍突變的腫瘤的轉移性非小細胞肺癌 (NSCLC) 成人患者，由該突變由美國食品和藥物管理局(FDA)批准的測試檢測到。FDA同時批准FoundationOne CDx檢測作為Capmatinib的伴隨診斷。

在 97 名患者中，28 名未接受過治療，69 名之前接受過治療（88% 為鉑類化療）。 中位年齡為 71 歲（範圍 = 49-90 歲）。 總體而言，60% 為女性，75% 為白人，24%和75%分別為東部腫瘤合作小組的體能狀態0分和1分。 此外，60% 從不吸煙，80% 患有腺癌，12% 患有中樞神經系統轉移。

在 28 名初治患者中，總緩解率為 68%（95% 置信區間 [CI] = 48%-–84%），完全緩解率為 4%，中位緩解持續時間為 12.6 個月（95 % CI = 5.5–25.3 個月）。 在先前接受治療的 69 名患者中，總體緩解率（所有部分緩解）為 41%（95% CI = 29%–53%），中位緩解持續時間為 9.7 個月（95% CI = 5.5–13.0 個月）。

這個怎麼運作

Capmatinib 是一種靶向 MET 的激酶抑製劑，包括外顯子 14 跳躍產生的突變變體。 MET 外顯子 14 跳躍導致蛋白質缺失調控域，從而減少其反向調控，導致下游 MET 信號傳導增加。

Capmatinib 在臨床可達到的濃度下，抑制了由缺乏外顯子 14 的突變 MET 變體驅動的癌細胞生長。 該試劑在源自人肺腫瘤的鼠腫瘤異種移植模型中表現出抗腫瘤活性，而人肺腫瘤有突變導致的MET 外顯子 14 跳躍或 MET 擴增。 Capmatinib 阻斷了肝細胞生長因數結合或 MET 擴增誘導的 MET 磷酸化。 它進一步抑制 MET 介導的下游信號蛋白磷酸化以及 MET 依賴性癌細胞的增殖和存活。

如何使用

患者必需在根據 FDA 批准的測試中，檢測到腫瘤標本中有 MET 外顯子 14 跳躍的突變的存在，才選擇接受Capmatinib治療。

Capmatinib的推薦劑量為每天兩次口服 400 毫克。如有不良反應，推薦劑量應由每天兩次 300 毫克和每天兩次 200 毫克依次減少。患者不能耐受每天兩次 200 mg，應永久停止治療。

應避免Capmatinib與強或中度 CYP3A 誘導劑（如phenytoin, rifampin, carbamazepine, St. John’s wort）同時使用。這些藥物減少了capmatinib的顯露，這可能會降低抗腫瘤活性。

安全簡介

Capmatinib的安全性數據來自 GEOMETRY mono-1 研考會中 334 名隊列中的患者，他們每天兩次接受 400 mg，直至疾病進展或出現不可接受的毒性。在這些患者中，31% 的患者接受了至少 6 個月的治療，16% 的患者接受了至少 12 個月的治療。

不論任何級別（≥ 20% 的患者），最常見的不良事件是外周水腫 (52%)、噁心 (44%)、疲勞 (32%)、嘔吐 (28%)、呼吸困難 (24%) 和食慾下降(21%)。最常見的 3 級或 4 級不良事件包括外周水腫 (9%)、疲勞 (8%)、呼吸困難 (7%) 和噁心 (3%)。最常見的 3 級或 4 級實驗室異常是 AST 升高 (5%)、磷酸鹽水準降低 (5%) 和澱粉酶升高 (4%)。

51% 的患者發生嚴重不良事件，至少 2% 的患者發生嚴重不良事件，包括呼吸困難 (7%)、肺炎 (5%)、胸腔積液 (4%)、一般身體健康惡化 (3%)、嘔吐(2%) 和噁心 (2%)。不良事件導致 54% 的患者出現劑量中斷（由於外周水腫、血肌酐升高、噁心、嘔吐、脂肪酶升高、ALT 升高、呼吸困難、澱粉酶升高、AST 升高、血膽紅素升高、疲勞和肺炎 > 2 %）和 23% 的患者的劑量減少（歸因於外周水腫、ALT 升高、血肌酐升高和噁心，各 > 2%）。不良事件導致 16% 的患者停止治療，最常見的原因是外周水腫 (1.8%)、肺炎 (1.8%) 和疲勞 (1.5%)。一名患者死於不良事件（肺炎）。

Capmatinib 對間質性肺病/肺炎、肝毒性、光敏性風險和胚胎胎兒毒性有警告/注意事項。應監測患者是否出現提示新的或惡化的間質性肺病/肺炎的肺部症狀。間質性肺病/肺炎患者應永久停止治療。應監測肝功能檢查。應建議患者限制直接接觸紫外線。應建議患者在服用Capmatinib期間不要進行母乳喂養。

實體腫瘤腦轉後，神藥PD-1到底入不入腦？

惡性實體腫瘤如果發生了腦部轉移，則往往預示著預後比較差。腦部出現轉移灶對患者的生活質量、生存期有很大影響。因此出現腦轉移的患者需要及時採取治療措施。

對於存在驅動基因突變的腦轉移患者，使用入腦效果好的靶向藥物可以獲得較好效果。

但是這類患者比例比較少，不是所有的患者都能有靶向藥物可以吃，也不是所有的靶向藥物都能入腦。為此神藥PD-1成為大家關注的對象，這種免疫檢查點抑製劑適合多種實體瘤，如它可以通過血腦屏障進入腦部，那麼可能會讓很多患者受益。但是PD-1是蛋白大分子藥物，這種藥物能通過血腦屏障嗎？

今天，癌度為大家編譯一篇最新的文獻，對多種實體腫瘤使用PD-1的入腦情況進行總結。

🔥為什麼PD-1入腦會成為一個問題？

免疫檢查點抑製劑，主要是通過靶向PD-1，PD-L1和CTLA-4來鬆開腫瘤對免疫T細胞的抑製作用，激發免疫細胞的抗腫瘤活性。目前在多種實體腫瘤都展示了很好的療效，如果患者有效則可能會有非常持久的反應，有時達到臨床完全緩解（所有可見病灶消失）。

腦與人體其他器官不同，由於血腦屏障的存在。傳統的化療藥物難以透過血腦屏障，或者是即便是能通過一些，也不能達到有效的治療濃度。這也是全身性化療療法的局限之處。

非小細胞肺癌總體腦轉移風險是20%，乳腺癌是5%，腎細胞癌和黑色素瘤出現腦轉移的概率是7%。儘管基因分析表明轉移到腦部的病灶與原發灶有共同的基因變異，但通常會表達50%的新突變，涉及到CDK4/6、PIK3CA和mTOR、HER2、EGFR信號通路。

與化療藥物的作用機制不同，免疫治療通過恢復針對癌症的免疫反應而起作用。由於很多臨床試驗不允許新診斷或有症狀的腦轉患者入組，PD-1對於多種實體瘤腦轉移是否有效？這看起來仍是一個不能很好回答的問題。一切應該以具體的臨床試驗數據為準。

🔥非小細胞肺癌腦轉用PD-1有效嗎？

大約有10%的肺癌會出現腦轉移，對於非小細胞肺腺癌患者，如果腫瘤病灶大於2厘米，以及存在EGFR、ALK、ROS1基因變異。

由於腦轉移患者會涉及到用一些激素藥物，這些是影響到免疫治療藥物的療效。為此多數臨床試驗是排除腦轉移患者。在比較大的臨床試驗中進行的亞組分析表明，PD-1抑製劑帕博利珠單抗（K藥）和PD-L1抑製劑阿替利珠單抗展示出部分療效。

一項前瞻性臨床試驗，評估了出現腦轉移非小細胞肺癌使用K藥的療效。患者不需要類固醇治療，腦轉移灶沒有症狀，大小在5到20毫米之間。結果表明PD-L1陽性表達（≥1%）的37名患者治療應答率為29.7%，2年總生存率為34%。但PD-L1表達為陰性的5個患者沒有一個有效的。

另外兩項在意大利開展的臨床研究表明，另一種PD-1抑製劑納武利尤單抗（O藥）二線治療鱗狀非小細胞肺癌時，腦轉移病灶的治療應答率為19%。中位無進展生存時間為4.9個月，中位總生存期為5.8個月。對於非鱗狀非小細胞肺癌，O藥的腦轉移病灶治療有效率為17%，40%的患者實現了病情的控制。

另外一項研究評估了出現了症狀的腦轉移患者用PD-1的情況，甚至包含需要用類固醇激素治療的病人。發現總體腦病灶的治療應答率為20.6%，但使用固醇類激素的患者預後較差。

為此，不需要類固醇類激素的腦轉移患者往往可受益於PD-1，PD-L1表達對療效的影響還不明確。此外PD-1與化療、抗血管生成靶向藥物的聯合可能會增加療效，關於這部分臨床試驗正在開展。

🔥腎細胞癌腦轉移後不要單用PD-1

腎細胞癌包含透明腎細胞癌和非透明腎細胞癌。透明腎細胞癌有10%會出現腦轉移，預後往往是比較差的。

目前有的研究數據表明，如果腦轉移病灶從未接受過治療，使用PD-1的治療有效率比較低。不建議將PD-1作為腎細胞癌腦轉移的唯一治療措施，而是將其與放療等結合。

🔥黑色素瘤腦轉移使用PD-1效果明確

大約有7-9%的黑色素瘤患者會出現腦轉移。如果是晚期的黑色素瘤，則發生腦轉移的概率高達40-50%，嚴重影響患者的預後。在免疫治療和靶向治療出現之前，出現腦轉移的黑色素瘤中位生存期僅為4個月。

如果存在BRAF基因突變，則患者可以使用針對BRAF和MEK基因的靶向藥物，這些藥物在腦轉移裡顯示出了療效。

伊匹木單抗是CTLA-4抑製劑，治療無症狀和有症狀的腦轉黑色素瘤，可以達到24%和10%的腦轉灶的治療應答率。如果將伊匹木單抗和化療藥物福美汀聯合，則無症狀和先前接受過治療的腦轉黑色素瘤患者的治療應答率達到40%。

帕博利珠單抗（K藥）對於未經治療的黑色素瘤腦轉移灶表現出活性，18個患者中的4個表現出腦轉移的治療應答，另外4名患者病情穩定。長期隨訪數據表明治療應答率為26%。

納武利尤單抗（O藥）單獨或與伊匹木單抗（Y藥）聯合時都展示出對黑色素瘤腦轉移灶的活性。無症狀或未經治療的患者使用O+Y用藥組合治療應答率為46%，單獨用O藥的治療應答率為20%，如果是出現症狀或腦膜轉移的患者單獨使用O藥物，則腦病灶治療應答率為6%。 CheckMate 204的II期臨床試驗評估了94個無症狀且未經治療的患者，使用O藥加Y藥的用藥組合，腦轉移灶的客觀應答率為56%（完全緩解率為26%，部分緩解率為30%）。很顯然，聯合PD-1和CTLA-4的這兩種藥物可以獲得更好的腦轉移灶的控制率。

此外，如果可以將免疫治療藥物與放療結合，則患者可以獲得更好的治療效果。患者的總生存期獲得了改善。

🔥其他惡性腫瘤腦轉移用PD-1的情況

目前為止，除去非小細胞肺癌、腎細胞癌和黑色素瘤之外，暫無其他惡性腫瘤腦轉移後用PD-1的療效數據。但這一情況將會被迅速改變。

多達50%的HER2陽性乳腺癌、25-40%的三陰乳腺癌會出現腦轉移。對於三陰乳腺癌，正在研究將PD-L1抑製劑與立體定向放療相互結合。

放療會通過多種機制增加針對腫瘤的免疫反應，癌細胞凋亡、抗原呈遞、DNA損傷、巨噬細胞活性增強等。但也有報導發現頭頸部腫瘤，將免疫治療與立體定向放療結合未能顯示改善預後。與同時進行治療相比，序貫治療（先進行放療，再次進行免疫治療）可能是更好的治療策略。

🔥總結與啟示

儘管免疫檢查點抑製劑對部分腦轉移的實體瘤展現出活性，但局部放射治療仍為中心。對於不需要全身性類固醇治療的患者，免疫治療可能是一個不錯的辦法。

軟腦膜轉移患者有較差的生存期，鞘內化療和放射治療是目前的治療選擇，但療效不高。但對於腦膜轉移患者使用免疫治療的研究數據還不多，但未來這一問題將會得到回答。

此外CART，溶瘤病毒和其他機制的免疫治療藥物也正在積極開展試驗，有望為患者提供更多的治療抉擇。

參考資料：https://www.pd1.cn/pd1-news/10844.html

大鵬的TAS-102（LONSURF）符合III期TERRA研究延長亞洲難治性轉移性結直腸癌病人總生存期的主要終點

東京2016年4月1日電 /美通社/ -- 東京的大鵬藥品工業株式會社(Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.)於4月1日公佈了有關其口服組合抗癌藥TAS-102（日本和美國的產品名為LONSURF (R)，非專利藥名：三氟尿苷(FTD)和tipiracil (TPI)）針對亞洲（中國、韓國和泰國）難治性轉移性結直腸癌(mCRC)病人的III期TERRA研究結果。該TERRA研究符合其證明能夠延長難治性轉移性結直腸癌(mCRC)病人總生存期(OS)的主要終點，這些病人在使用獲批的標準療法進行治療之後病情還是進一步加重。在這項研究中，總體看來TAS-102似乎耐受性還不錯；其毒性與之前報告的一致。

TERRA研究簡介

TERRA研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照III期對比研究，評估口服TAS-102對於難治性轉移性結直腸癌(mCRC)病人的效用與安全性。該研究招募了406名轉移性結直腸癌(mCRC)病人，他們之前至少接受過兩種標準化學療法，但這些化學療法很難治療他們的疾病或治療失敗。該研究在中國、韓國和泰國開展。病人被隨機安排接受TAS-102或安慰劑治療，以研究TAS-102的效用。該TERRA研究的主要目標是延長總生存期(OS)（與安慰劑相比）。主要研究人員為上海天佑醫院和復旦大學附屬腫瘤醫院上海市腫瘤醫院（中國）的李進教授、Asan Medical Center（韓國）的Tae Won Kim教授以及Chulalongkorn University與King Chulalongkorn Memorial Hospital（泰國）的Virote Sriuranpong教授。

亞洲轉移性結直腸癌簡介

在亞洲，結直腸癌的得病率不斷提高，結直腸癌是第四大癌症死因，僅次於肺癌、肝癌和胃癌。2012年，有報道指出，亞洲有331,600人死於結直腸癌。(*1)

LONSURF簡介

LONSURF目前在日本和美國有售，在日本用於治療不能手術切除的晚期或複發的結直腸癌（CRC）；在美國使用的治療之前，應使用氟噻吩，奧沙利鉑和依立替康化學療法（ * 2，* 3）在日本進行治療的轉移性結直腸癌（mCRC）患者。 （* 2，* 3）在日本，LONSURF由大鵬藥品銷售；在美國則由大鵬藥品所屬子公司Taiho Oncology，Inc.銷售。 2015年6月，大鵬藥品與施維雅（Servier）就在LONSURF的開發與商業推廣簽署了獨家授權協議。根據協議條款，施維雅將在歐洲以及美國，加拿大，墨西哥和亞洲以外的其他地方的商業推廣LONSURF。歐盟委員會（European Commission）目前正在審查申請，之前歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，簡稱“ EMA ”的人用藥委員會（人類用藥品委員會，簡稱“ CHMP”）於2月25日採取積極意見，建議批准LONSURF（R）（三氟尿苷/ tipiracil）的營銷授權，用於治療轉移性結直腸癌成人病人-這些病人之前接受過氟氧化物，奧沙（* 4）LONSURF是一種口服的利利和和立立替康化學療法（血管內皮生長因子抗體生物療法（anti-VEGA））以及植入抗體療法（EGFR）的治療，也沒有考慮採用這些替代療法。組合抗癌藥（三氟尿苷（FTD）和Tipiracil（TPI）），其主要作用機理與氟喹啉不同。 FTD是一種抗腫瘤核苷類似物，直接摻入DNA，干擾DNA功能。通過FTD-降解酶胸苷磷酸化酶抑製劑TPI維持。

譯者：https://hk.prnasia.com/story/146237-2.shtml?fbclid=IwAR1f1Elau_2K9a-eakrM6TSnxhXUdYDn0LJugEK_CiB_O4gJ0j7izcqaOE4

美國FDA核可trastuzumab deruxtecan用於治療Her2陽性乳癌病患 2020-01-22

乳癌是女性常見的癌症之一，大約有15-20％的乳癌病患為Her2陽性。 Her2陽性乳癌之標準治療，包含曲妥珠單抗，培妥珠單抗以及曲妥珠單抗emtansine（T-DM1）等Her2標靶藥物，而病患在接受這些Her2標靶藥物後，後續可以使用的藥物相當有限。

Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki（Enhertu; T-DXd; DS-8201）是一個新穎的抗體藥物複合體（antibody-drug conjugate，ADC），在第二期臨床試驗（DESTINY-Breast0），184位已接受過T-DM1治療過的Her2陽性乳癌病患，使用T-DXd治療並觀察其治療結果。其治療反應治愈率60.9％（95％CI，53.4 to 68.0），疾病控制並發症97.3％（95％） CI，93.8至99.1），疾病無緩解存活期為16.4個月（95％CI，12.7至未到達）。該臨床試驗結果由Dr. Krop發表於2019 San Antonio Breast Cancer Symposium，並同步刊登於New England根據本試驗結果，美國FDA核可trastuzumab deruxtecan用於治療Her2陽性乳癌病患。

Modi S. et al. N Engl J Med. 2019 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31825192

Tecentriq + Abraxane或是首個三陰性乳癌療法

美國食品和藥物管理局已加速批准Tecentriq （atezolizumab）加化療的Abraxane（nab-paclitaxel），用於治療腫瘤表達PD-L1的成人不能切除的局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌(TNBC)，由美國食品和藥物管理局批准的試驗確定。

這一加速批准是基於第三階段IMpassion130研究的資料，該研究表明Tecentriq加nab-paclitaxel與單獨的nab-paclitaxel相比，顯著降低了40％的疾病惡化或死亡（PFS）風險（中位數PFS = 7.4 vs. 4.8個月; HR = 0.60,95％CI：0.48-0.77，p <0.0001）PD-L1陽性患者，這些患者患有不能切除的局部晚期或轉移性TNBC，之前未接受轉移性疾病的化療。所有隨機患者（意向治療; ITT）中43％的事件總體生存（OS）結果不成熟，進一步的資料將與FDA共用，並在即將召開的醫學會議上提交。

Tecentriq加上nab-paclitaxel組的安全性似乎與單個藥物的已知安全性特徵一致，並且沒有發現組合的新安全性信號。Tecentriq加nab-paclitaxel最常見的3-4級副作用（≥2％）是白細胞低，手腳麻刺或麻木，中性粒細胞減少，感覺疲倦，紅細胞低，血鉀低水準，肺炎和肝酶（AST）的血液水準升高。最常見的副作用（≥20％）是脫髮，感覺疲倦，手腳麻刺或麻木，噁心，腹瀉，紅細胞低，便秘，咳嗽，頭痛，白細胞低，食欲下降和嘔吐。

甲狀腺癌緩解率近八成！RET靶向療法Selpercatinib成新選擇

RET基因是一個在轉染過程中發生重排的原癌基因，其異常是包括甲狀腺癌在內的多種類型腫瘤的罕見驅動因素，此前並沒有專門針對此基因異常的靶向藥物。2020年5月，美國FDA已批准RET靶向新藥Selpercatinib(Retevmo)用於需要系統性治療和放射性碘治療難治的RET融合陽性的晚期或轉移性甲狀腺癌成人和12歲及以上的兒童患者。

Selpercatinib藥物介紹
商品名：Retevmo
藥品名：Selpercatinib
其他名稱：LOXO-292
生產商：禮來(Eli Lilly)

Selpercatinib國際研究資料
單臂多中心I/II期LIBRETTO-001試驗對Selpercatinib進行了評估，這是針對RET驅動型癌症患者規模最大的一項臨床試驗(N=702)。這項開放標籤試驗在12個國家的65個中心進行，患者連續28天口服 Selpercatinib(膠囊或液體製劑)，直到疾病進展、死亡、不可接受的毒性反應或撤回同意。參與試驗第1階段劑量遞增部分的患者接受Selpercatinib，劑量範圍為20mg，每日1次至240mg，每日2次。在至少一個治療週期後，允許患者劑量增加到研究者確定的安全劑量。所有參與第2階段試驗的患者均接受推薦劑量的160毫克，每天兩次。

主要終點是客觀反應(完全或部分反應)，由放射科醫生獨立評審委員會根據實體瘤反應評價標準(RECIST)1.1版確定。次要終點包括客觀顱內反應、無進展生存率，反應的持續時間和安全性。所有反應都需要在第一次評估顯示反應後至少4周進行第二次連續放射學評估來確認。

結果顯示：研究者在12歲及以上的RET融合陽性甲狀腺癌兒童和成年患者中，評估了Selpercatinib的療效。該試驗納入了19名放射性碘難治患者(如果合適的話)，他們之前接受過另一種全身治療，8名放射性碘難治患者沒有接受任何額外治療。19名接受過治療的患者的ORR為79%(95%CI:54%，94%);87%的應答患者的應答持續6個月或更長時間。對8例接受放射性碘治療且無其他後續治療的患者進行療效評估，所有8名患者均有反應，總緩解率達100%(95%CI:63%，100%)，75%的患者反應持續6個月或更長時間。

另外，在12歲及以上的RET突變甲狀腺髓樣癌(MTC)患者中，試驗納入了既往接受過卡博紮尼、凡德他尼或兩者治療的患者，以及未接受這些藥物治療的患者。55名先前接受治療的患者的ORR為69%(95%CI:55%，81%);76%的應答患者的應答持續6個月或更長時間。對88例既往未接受MTC治療的患者進行療效評估。這些患者的ORR為73%(95%CI:62%，82%);61%的應答患者的應答持續6個月或更長時間。

安全性方面，最常見的不良反應，包括實驗室異常，(&ge;25%)是天冬氨酸轉氨酶升高、丙氨酸轉氨酶升高、血糖升高、白細胞減少、白蛋白減少、鈣減少、口幹、腹瀉、肌酐升高、鹼性磷酸酶升高、高血壓、疲勞、水腫，血小板減少，總膽固醇增加，皮疹，鈉減少，便秘。

温馨提示：FDA的批准是基于Selpercatinib對于RET融合基因肿瘤的卓越優勢，也意味着RET融合陽性的甲狀腺腺癌患者有了能够选择性地并强效地抑制RET的治療方案。

禮來預防肺癌腦轉移新藥selpercatinib試驗成果積極 客觀緩解率達68%

美國時間9日，在西班牙巴賽隆納舉行的2019世界肺癌研討會(WCLC)中，禮來(Eli Lilly)公開了抗癌藥物selpercatinib (LOXO-292)的一項I/II期臨床數據，顯示其用於治療RET融合基因陽性的非小細胞肺癌(NSCLC)的積極效果。

該試驗名為LIBRETTO-001，共納入531名患者，其中105位RET融合基因陽性的NSCLC患者，病人先前已接受過鉑類化療，使用selpercatinib治療的客觀緩解率(ORR)可達68% (95% CI: 58-76%)。

此外，RET融合基因陽性的NSCLC患者，癌症轉移到大腦的機率可高達50%，但在此試驗中，selpercatinib治療的中樞神經系統(CNS) ORR高達91%，對於預防腦轉移的成果積極。

截至今年6月17日，試驗的中位反應持續時間(DOR)為20.3個月，中位無惡化存活期(PFS)為18.4個月。且由於多數患者在此截止日前仍保持對藥物有反應，或病情無惡化，因此預測這些中位數據將隨時間繼續提升。

安全性方面，selpercatinib僅造1.7%患者因治療相關毒性而停止治療，最常見的副作用為口乾、腹瀉、高血壓、疲勞、頭痛等。

Selpercatinib是一項口服RET抑制劑，原為Loxo Oncology研發項目，已在去年10月獲得美國食品與藥物管理局(FDA)的突破性治療認定，用於治療攜帶RET基因的甲狀腺癌和非小細胞肺癌患者。禮來在今年1月收購Loxo Oncology後，也看上selpercatinib的潛力而持續積極開發。

Lilly Oncology的總裁Anne White表示，這項臨床數據為治療RET融合基因陽性的NSCLC的一大突破；Loxo Oncology兩年半前初次試驗了其人體用量，至今能此積極成果，也代表著在癌症精準治療上的快速進展。

參考資料：https://www.gbimonthly.com/2019/09/52752/

有效率85%的RET抑制劑LOXO-292(Selpercatinib、塞爾帕替尼)即將上市

無進展生存率85%的RET抑制劑LOXO-292(Selpercatinib、塞爾帕替尼)即將上市

2020年1月30日，FDA授予selpercatinib，也就是大名鼎鼎的LOXO-292，適應症為晚期RET融合陽性非小細胞肺癌、RET突變型甲狀腺髓樣癌(MTC)和RET融合陽性甲狀腺癌的患者。預計FDA將在2020年第三季度會對新藥申請做出決定。這意味著，如果一切順利，這款藥物將於今年7-9月份獲批上市!也意味著，有RET基因融合的患者將迎來全新的希望!

1、LOXO-292的前世今生

2016年12月18日，Loxo oncology 公司的TRK抑制劑Larotrectinib(LOXO-101，拉羅替尼)首次在ESMO大會亞洲一期試驗中展示對TRK融合腫瘤顯示的持久抗腫瘤活性，就震驚了腫瘤界，也讓大家知道了研發了這款火遍癌友圈廣譜抗癌藥的研發公司Loxo Oncology。

這家在美國康涅狄格州斯坦福德，最初全職雇員只有13人的一個不起眼的小製藥公司從成立初期就以開發用於癌症治療的小分子靶向新藥為主，只不過和其他公司不同的是，他們研究的靶點都偏“冷門”，當時知道NTRK,RET,BTK這些靶點的人寥寥無幾。

2018年11月，LOXO-101震撼上市，引起了全球的轟動，甚至超越了PD-1的名氣，或許他們自己也沒想到，自己能憑著這款藥物一夜成名，身價倍增。

而隨後人們才知道，這家公司研發的藥物幾乎款款都是抗癌新星，比如專門針對LOXO-101耐藥的LOXO-195，以及專門針對RET融合的LOXO-292。

2019年2月Loxo Oncology被美國製藥巨頭禮來(Eli Lilly)以80億美元的價格收購。大力推動旗下藥物的全球上市進程。大名鼎鼎的LOXO-292也有了自己的英文名字Selpercatinib。

2、初識LOXO-292

藥物名稱：Selpercatinib(LOXO-292，塞爾帕替尼)

生產廠家：禮來優先審批時間：2020年1月30日FDA預計裁定時間：第三季度

Selpercatinib是一種高度選擇性和有效的口服研究藥物，可用於治療RET激酶異常突變的癌症患者。它長這個樣子(C 29 H 31 N 7 O 3)

可以看出，這款藥物特異性靶向RET基因的，RET激酶的基因組改變包括融合和點突變，這導致RET信號過度活躍從而讓癌細胞生長不受控制。

3、LOXO-292的驚豔數據

根據優先審批的I / II LIBRETTO-001試驗資料，在入組非小細胞肺癌佇列有105例經過重度治療的RET融合患者以及34例未經治療的RET融合患者的療效資料。

105經過重度治療的患者，是指一半的患者至少接受過3個全身性抗腫瘤治療方案，這些患者全都接受過含鉑雙藥化療，多數接受過免疫治療以及其他RET靶向藥治療，可以說是臨床上已經放棄的患者。

這款藥究竟有多好呢

對於如此晚期的患者，總的客觀緩解率(ORR)達到68%，疾病控制率達94%，並且對藥物的平均反應持續時間也非常持久，長達20.3個月，中位無進展生存期為18.4個月。更值得一提的是，這款藥物對於腦轉的效果也非常驚人，客觀緩解率高達91%，在11例可測量的腦轉移患者中，有10例患者回應，包括2例完全緩解(CR)和8例部分緩解(PR)。

這張柱狀圖清晰的顯示了LOXO-292卓越的臨床效果。每個柱子代表一位患者，一共105位患者，柱子向下代表腫瘤縮小，可以看到大部分患者的腫瘤都得到了有效控制。

而在34例初治的的患者中，客觀緩解率(ORR)高達85%，疾病控制率達到了94%。

此外這款藥物的安全性和耐受性良好，在入組LIBRETTO-001試驗的531名患者中，有15%與治療相關的不良事件(TRAE)，包括腹瀉，高血壓等，大部分為1級和2級。有1.7%的患者因副作用停止了selpercatinib的治療。

由此資料可以看出，LOXO-292療效顯著優於目前已獲批的多靶點RET靶向藥(如卡博替尼，凡德他尼等)，與在研的RET靶向藥BLU-667(Pralsetinib)相比療效也不相伯仲，或將成為RET陽性患者的一線推薦方案。

LOXO-292治療案例

案例一

這位非小細胞肺癌患者，先前經過化療，免疫治療和靶向治療共15輪治療，後來基因檢測發現除KIF5B-RET融合外還出現RET V804L突變，接受Loxo-292治療8周後疾病出現迅速緩解，截至案例發表時已持續治療11個月仍在繼續接受治療。

案例二

另一位52歲的肺癌患者，化療耐藥之後進行基因檢測發現具有KIF5B-RET基因融合，使用LOXO292 4周之後腫瘤顯著縮小。

4、Selpercatini的審批歷程

2020年1月29日：Selpercatinib新藥申請獲得FDA優先審查

2019年9月29日：Selpercatinib治療RET突變甲狀腺癌的陽性資料

2019年9月9日：Selpercatinib(LOXO-292)治療經過大量預處理的RET融合陽性非小細胞肺癌中，客觀應答率達到68%，並且持久耐用

2018年10月15日：Loxo腫瘤學宣佈獲得美國食品和藥物管理局的突破性療法稱號，用於治療RET融合陽性甲狀腺癌

2017年5月10日：Loxo腫瘤學宣佈第一位患者的高度選擇性RET抑制劑LOXO-292進入1期臨床試驗。

5、關於LOXO-292一定要瞭解的幾個問題

1)哪些癌症可以使用

LOXO-292目前獲批的適應症為:1.轉移性RET 融合陽性非小細胞肺癌，需要系統治療，並已在鉑類化療和抗PD-1或抗PD-L1治療後進展的患者;2.需要全身治療的RET突變型甲狀腺髓樣癌(MTC)，已在先前治療後進展，並且沒有可接受的替代治療選擇的患者;3.需要全身治療的晚期RET融合陽性甲狀腺癌，在先前的治療後已有進展，並且沒有可接受的替代治療選擇。

在先前ASCO公佈的臨床資料中，顯示對RET基因融合陽性的胰腺癌患者也是有效的.每個柱子代表一位患者，一共36位患者，包括27位非小細胞肺癌(藍色)、7位甲狀腺癌(紅色)和2位胰腺癌(黃色)，都有RET基因融合;柱子向下代表腫瘤縮小，可以看到除了第一根柱子，其餘35根都是朝下的，代表著幾乎所有的腫瘤都在縮小。

2)關於RET基因

RET激酶的基因組改變包括融合和點突變，從而導致RET信號過度活躍和細胞生長不受控制。RET融合和突變發生在多種腫瘤類型中，且發生頻率不同。

據統計，在非小細胞肺癌裡面，大約1%-2%的患者有RET基因融合，在甲狀腺髓樣癌中超過60%的患者有RET基因突變，在乳頭狀甲狀腺癌中10%的患者有RET基因融合，具體的資訊大家可以看下面的圖。

所以大家做過多基因檢測的患者，可以先看看是否有這個RET基因突變或者融合，一旦這款藥物上市，大家就有新希望啦!還沒有檢測的，Rossy建議大家選擇NGS技術進行全面的檢測。(如果需要解讀報告可以登錄全球腫瘤醫生網醫學部或掃描文末二維碼線上解讀)

RET融合：非小細胞肺癌2%，甲狀腺癌10%·20%，胰腺癌<1%，唾液腺癌<1%，結直腸癌<1%，卵巢癌<1%;

RET突變：甲狀腺髓樣癌>60%

3)國內的患者如何接受治療

這款藥物即將在美國上市，有條件的患者可以前往美國接受治療，距離在國內上市還有不短的時間，對於大部分走投無路的癌症患者來說，臨床試驗是一種很好的選擇，Rossy找到了一項即將在今年五月在國內招募的試驗，但是入組的首要條件是先進行基因檢測，確認存在RET基因突變。一旦開始招募，我們將第一時間發佈資訊。

在這裡還要告訴大家的是，與LOXO-292齊名的另一款RET抑制劑BLU-667臨床效果也非常好，我們期待這些抗癌好藥能儘快來到國內，造福患者。

6、充滿奇跡的時代來臨，眾多好藥在路上

一款新藥從研發到上市並沒有那麼容易，很多新藥在早期階段就夭折了，也有一些藥堅持到了三期臨床，卻輸在了最後的資料，比如此前備受關注的小細胞肺癌新藥ROVA-T，三期試驗失敗。因此，曾經，聽到實驗中的抗癌新藥進展，我們只是當作一個遙遠的希望。

2018年9月6日，我們初次看到FDA授予Loxo Oncology公司在研藥物LOXO-292突破性療法認定時，還在提醒病友們，LOXO-292只是在早期臨床階段，雖然獲得了突破性療法認證，距離上市也還有不短的時間，沒想到，還不到兩年，這樣一款臨床資料卓越的藥物就要來到我們身邊了。

不得不說，這是一個充滿奇跡的時代，肺癌的眾多新藥紛紛上市，大家一定要堅定信心，相信病友們的未來越來越好。

參考資料：http://www.globecancer.com/azzx/show.php?itemid=12138

禮來“不限癌種”RET抑製劑臨床數據在NEJM正式發表

《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）正式發表了禮來製藥（Eli Lilly and Company）RET激酶抑製劑selpercatinib（Retevmo）用於治療非小細胞肺癌（NSCLC）和髓樣甲狀腺癌（ MTC）的1/2期註冊臨床試驗結果。 Selpercatinib是首款獲批治療攜帶RET基因變異癌症患者的精準療法。

Selpercatinib是禮來公司收購Loxo Oncology時獲得的一款高度特異性、強力口服RET抑製劑，它不但可以抑制天然RET信號通路，還可以抑制可能出現的獲得性抗性。該藥曾獲得美國FDA授予的突破性療法認定、孤兒藥資格和優先審評資格。今年5月，selpercatinib獲得美國FDA批准上市，治療轉移性RET融合陽性NSCLC成人患者，以及晚期或轉移性RET突變型甲狀腺髓樣癌患者，或者晚期或轉移性RET融合陽性甲狀腺癌患者。這也是首款獲批用於攜帶RET基因變異癌症患者的精準療法。

本次在NEJM上發表的是支持selpercatinib獲批的1/2期註冊臨床試驗結果。針對甲狀腺癌的1/2期臨床研究數據顯示：在55名此前接受過治療的RET突變髓樣甲狀腺癌患者中，客觀緩解率為69%，一年無進展生存率達到了82%；在88名此前未接受治療的RET突變髓樣甲狀腺癌患者中，客觀緩解率為73%，一年無進展生存率為92%；在19名接受過治療的RET融合甲狀腺癌患者中，客觀緩解率為79%，一年無進展生存率為64%。目前，研究團隊已經啟動國際3期試驗，進一步評估selpercatinib作為RET突變甲狀腺髓樣癌的一線治療效果。

針對非小細胞肺癌的1/2期試驗共納入了144例RET融合的晚期患者。研究顯示，在未經治療的患者中，85%達到部分緩解，10%疾病穩定，治療6個月時，仍有90%的患者對療法有持續響應。在既往接受過治療的患者中：2%完全緩解，62%部分緩解，29%疾病穩定；中位持續緩解時間為17.5個月，在中位隨訪時間12個月時，有63%的患者仍然處於緩解狀態；中位無進展生存期（PFS）為16.5個月。

RET基因變異包括基因融合和激活性點突變，它們可以導致RET信號通路過度激活，細胞生長不受控制。 RET基因融合出現在2%的非小細胞肺癌，10%-20%的甲狀腺癌和少數其它癌症類型中。而激活性RET點突變出現在60%的髓樣甲狀腺癌患者中。攜帶RET基因變異的癌症主要依靠這一蛋白激酶的異常激活促進它們的增殖和生長，因此這些癌症對RET抑製劑非常敏感。希望selpercatinib的到來可以讓RET基因變異癌症患者生活質量得到提高和改善。

參考資料：https://med.sina.com/article_detail_100_2_88142.html

RET 肺癌標靶藥物大對決：selpercatinib 和 pralsetinib 未來誰勝出？

在非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）中，RET 基因融合只佔 1%-2%，並且與 EGFR、KRAS、ALK 等驅動基因很少同時出現。該類型患者大多數未抽菸。

長期以來，RET 基因融合患者的治療方式非常有限，也缺少有效的標靶藥物，僅有 Retevmo（selpercatinib）在2020 年 5 月上市。近日（9 月 4 日），FDA 核准 Gavreto （pralsetinib）治療 RET 融合 NSCLC 成人患者。

第一個獲得 FDA 核准的 RET 肺癌標靶藥物

Selpercatinib 由 Eli Lilly 所研發，FDA 根據第 1/2 期臨床試驗 Libretto-001的正向結果而給予上市許可證。105 名接受過鉑金治療（二線以上）的 NSCLC 患者客觀反應率（objective response rate, ORR）為 64％（95%CI=54%-73%），完全反應率（complete response, CR）為 2%，反應持續時間（duration of response, DoR）中位數為 17.5 個月。另外，39 名一線治療患者的客觀反應率為 85％（95%CI=70%-94%），並且在 6 個月時的反應率約 90%，以及未達到DoR 中位數。

FDA 核准第二個 RET 肺癌標靶藥物

Pralsetinib 由 Blueprint Medicine 所研發。2020 年 7 月，Roche 支付 7.75 億美元獲得該藥的特定權利，例如 Blueprint 和 Roche 子公司 Genentech 將在美國負責 pralsetinib 商業化，CStone Pharmaceuticals 將保留 pralsetinib 在中國的開發和商業化權利，剩下國家將由 Roche 擁有商業化的專屬權利（獨家）。

FDA 核准是根據第 1/2 期臨床試驗 ARROW 的正向結果，其中 pralsetinib 在一線或二線以上 RET 治療的 RET 融合陽性 NSCLC 患者中產生持久的臨床反應，而與 RET 融合伴侶或中樞神經系統的參與無關。在 87 名先前接受鉑類化療的 NSCLC 患者中，再接受 pralsetinib 後的 ORR 為 57%（95%CI=46%-58%），CR為 5.7%， DoR 未達到中位數。另外，27名非小細胞肺癌患者接受 pralsetinib 一線治療，其 ORR 為 70％（95%CI=50%-86%），CR 為 11％。最常見的不良反應（≥25％）是疲勞、便秘、肌肉骨骼疼痛和高血壓。

二種藥物療效不分軒輊！給藥方便及安全性決勝負？

Selpercatinib 和 pralsetinib 治療 NSCLC 的似乎效益不分軒輊。然而，用藥方式方面，pralsetinib 每天一次，而 selpercatinib 則為每日 2 次，不少患者因每日需吃藥二次以上，而忘記在正確時間服藥，因此用藥方式以 pralsetinib 稍佔優勢。另外，二個藥物安全性比較，selpercatinib 有高血壓、異常 QT 間隔和出血等不良反應，而 pralsetinib 的仿單沒有 QT 間隔問題，安全性也以 pralsetinib 稍佔優勢。

不管怎樣，pralsetinib 上市對 NSCLC 患者來說是個好消息，因為多了一個新的標靶藥物可以選擇。

參考資料：

1. https://www.cancer.org/....../targeted-therapies.html

2. https://www.businesswire.com/....../Genentech......

3. https://investor.lilly.com/....../lilly-receives-us......

（Venetoclax Tablets）獲FDA批准為突破性白血病新藥

近日，美國食品和藥物管理局（FDA）已批准Venclexta單藥治療攜帶17p刪除突變（del 17p）以及之前已接受至少一種療法的慢性淋巴細胞（CLL）患者。 Venclexta是一種每日一次的口服藥物，適用於採用FDA批准的一種伴隨診斷試劑盒Vysis CLL FISH探針試劑盒（雅培生產）確認為存在17p刪除突變的CLL患者。

Venclexta是FDA批准的首個B細胞淋巴瘤因數-2（BCL-2）抑製劑，之前FDA已授予其突破性藥物識別，優先審查資格，加速審批資格。 Venclexta已獲FDA3個突破性藥物認證。過程，代表著預後極差且治療選擇十分有限的17p刪除突變CLL患者人群中的一種新的治療方式。

VENCLEXTA（venetoclax）片，為口服使用

作用機制

Venetoclax是BCL-2，一種抗腫瘤蛋白的選擇性和一種口服生物可利用小分子抑製劑。曽證實在CLL細胞中BCL-2的過表達，它介導腫瘤細胞生存和伴隨伴隨化療Venetoclax通過與BCL-2蛋白直接結合幫助恢復克服過程，取代促成蛋白質像BIM，觸發線粒體外膜通透化和半胱氨酸蛋白酶[caspases]的啟動，在非臨床研究中， venetoclax曽顯示對過表達BCL-2腫瘤細胞細胞毒活性。

適應證和用途

VENCLEXTA是一種BCL-2抑製劑適用於有慢性淋巴細胞性白血病（CLL）通過一個FDA認可的測試檢測有17p缺失患者的治療，患者曽接受至少一種以前治療。

這個適應證是在快速批准下根據總體反應率批准的。繼續批准這個適應證可能正在在驗證性試驗中證實和臨床轉化的描述。

劑量和預定方法

⑴用VENCLEXTA在20 mg每天1次共7天初始治療，接著通過一個每週啟動給藥時間表至推薦的每天劑量400 mg。

⑵VENCLEXTA片應被與一個餐和水口服每天1次。不要不要咀嚼，壓碎或破壞片。 ⑶進行對腫瘤溶解綜合證預防。

劑型和規格片：10mg，50mg，100mg

4種癌症6個適應症！禮來Cyramza與厄洛替尼組合療法獲美國FDA批准，一線治療EGFR突變肺癌！

2020年05月31日訊/生物谷BIOON/ --禮來（Eli Lilly）近日宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已批准Cyramza（ramucirumab，雷莫蘆單抗）聯合erlotinib（厄洛替尼），一線治療表皮生長因子受體（EGFR）第19號外顯子缺失或第21號外顯子L858R突變的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者。截至目前，Cyramza已獲批4種類型癌症（肺癌、肝癌、胃癌、結直腸癌）的6個治療適應症。

據估計，50%的NSCLC患者在診斷時有晚期或轉移性疾病。轉移性NSCLC患者的5年生存率為6%。在美國，約15%的NSCLC患者有EGFR突變。在III期臨床中，與erlotinib相比，Cyramza+erlotinib方案將疾病進展或死亡風險顯著降低了41%。  

Cyramza是一種抗血管內皮生長因子受體2（VEGFR2）單抗，erlotinib是一種酪氨酸激酶抑製劑（TKI），靶向抑制EGFR激酶活性。 2種藥物聯合用藥，將VEGFR和EGFR通路結合起來，將為轉移性EGFR突變的NSCLC患者提供一種新的一線治療選擇。

特別值得一提的是，在美國，Cyramza+erlotinib是第一個也是唯一一個獲FDA批准用於治療轉移性EGFR突變NSCLC的VEGFR/EGFR TKI組合療法。在歐盟，Cyramza+erlotinib組合已於今年1月獲得批准，一線治療攜帶激活EGFR突變的轉移性NSCLC成人患者。  

此次批准，基於RELAY研究的數據。這是一項全球性、隨機、雙盲、安慰劑對照III期研究，評估了Cyramza聯合erlotinib相對於安慰劑聯合erlotinib一線治療轉移性NSCLC患者，這些患者的腫瘤中存在EGFR外顯子19缺失或外顯子21（L858R）替代突變。研究於2015年開始，對北美、歐洲和亞洲449例患者進行了隨機分組。主要終點是無進展生存期（PFS），次要終點包括安全性、緩解率、總生存期（OS）和患者報告結果。

結果顯示，研究達到主要終點：與安慰劑+erlotinib治療組（n=225）相比，Cyramza+erlotinib治療組（n=224）疾病無進展生存期（PFS）延長7個月、具有統計學意義和臨床意義的改善（中位PFS：19.4個月vs 12.4個月；HR=0.59，95%CI:0.46-0.76，p＜0.0001）。在所有指定的亞組，包括19號和21號外顯子突變的腫瘤患者，觀察到一致的PFS益處。該研究中，觀察到的總體安全性與每個藥物已知的安全性一致。

值得一提的是，RELAY研究是Cyramza在轉移性NSCLC方面的第二項陽性III期研究。第一項是REVEL研究，該研究數據支持了批准Cyramza+多西他賽方案用於治療先前接受含鉑化療後病情進展的轉移性NSCLC患者。

RELAY研究北美首席調查員、加利福尼亞大學大衛·格芬醫學院、醫學博士Edward Garon表示：“Cyramza+erlotinib是一種新的一線轉移性EGFR突變NSCLC治療方案，結合了VEGFR和EGFR通路抑制，是治療該類型肺癌的一個重要里程碑。令人高興的是，患者現在有多種初始治療選擇，能夠帶來比傳統標準療法erlotinib更長的疾病無進展生存期。

Cyramza+erlotinib聯合用藥方案，對於轉移性EGFR突變NSCLC患者來說將是一個受歡迎的一線選擇。”

禮來腫瘤公司總裁Anne White表示：“對於轉移性EGFR突變NSCLC患者而言，這種Cyramza聯合方案代表了一種新的、有意義的治療選擇，我們很自豪它已經被FDA批准用於治療這種疾病的患者。今天的批准強調了禮來對肺癌患者的持續承諾，以及為晚期或轉移性癌症患者提供有意義的藥物。它還進一步增強了Cyramza在治療某些晚期或轉移性癌症方面的價值。”

在全球範圍內，肺癌是癌症相關死亡的主要原因，而NSCLC是最常見的肺癌類型，約佔所有肺癌病例的80%-85%。轉移性NSCLC患者沒有治愈方法，生存率低，獲得性耐藥後的疾病進展仍然是一個艱難挑戰。大多數患者會接受多種治療方案，而一線治療方案可能會影響患者對後續療法的選擇。目前，酪氨酸激酶抑製劑（TKI）是治療EGFR突變NSCLC的標準選擇。

erlotinib和Cyramza分別靶向的信號通路均為腫瘤生長和發展的關鍵驅動因素。 erlotinib是一種TKI，可靶向抑制EGFR激酶活性；Cyramza則是一種抗血管生成療法，靶向VEGF，能夠阻斷腫瘤的血液供應。

在美國，Cyramza已獲FDA批准針對4種不同類型癌症的6個治療適應症：（1）胃癌：Cyramza作為單藥療法或聯合紫杉醇（paclitaxel）用於治療接受含氟尿嘧啶或含鉑化療期間或化療後病情進展的晚期或轉移性胃或胃食管交界腺癌（GEJA）患者；（2）非小細胞肺癌(NSCLC)：a）Cyramza聯合erlotinib治療EGFR第19號外顯子缺失或第21號外顯子L858R突變的轉移性NSCLC患者；b）Cyramza聯合多西他賽用於含鉑化療期間或化療後病情惡化的轉移性NSCLC患者；（3）結直腸癌：Cyramza聯合FOLFIRI方案用於既往接受貝伐單抗、奧沙利鉑和氟尿嘧啶期間或之後病情進展的轉移性結直腸癌（mCRC）患者；（4）肝細胞癌（HCC）：Cyramza作為一種單藥療法，用於治療甲胎蛋白（ AFP）≥400ng/mL並且接受sorafenib（索拉非尼）治療的HCC患者。 （http://xn--bioon-b36lv0nm59c.com/）

原文出處：Lilly's CYRAMZA® (ramucirumab) Receives FDA approval as First-Line Treatment for Metastatic EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer

https://news.bioon.com/article/6756469.html?fbclid=IwAR2Ecr0bN8kaKrCmrTg6jThpyqhK8sexI7vTFqeis1kaZWb5MCYQ-xwNwCI

默沙東/衛材Keytruda + Lenvima治療肝癌，腎癌展現出強大的功效！

默沙東（Merck＆Co）與合作夥伴衛材（Eisai）近日聯合公佈了2項臨床試驗（KEYNOTE-524 / Study 116，KEYNOTE-146 / Study 111）的新數據。這2項試驗評估了默沙東抗PD -1療法Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠單抗）與衛材口服多受體酪氨酸激酶抑製劑Lenvima（lenvatinib）聯合用藥，數據顯示，在先前未接受過系統治療的不可切除性肝細胞癌（HCC）患者中（KEYNOTE-524 / Study 116試驗），在接受免疫檢查點抑製劑治療後病情進展的轉移性透明細胞腎細胞癌（ccRCC）患者中（KEYNOTE-146 / Study 111），Keytruda + Lenvima聯合治療均質顯示了有臨床意義的客觀緩解率（ORR）。

默沙東研究實驗室腫瘤臨床研究副總裁Jonathan Cheng博士表示：“在這些研究中，Keytruda + Lenvima顯示的腫瘤緩解率，體現出這種聯合方案在某些類型的肝細胞癌和腎細胞癌中的潛力。Keytruda+ Lenvima組合是我們廣泛的腫瘤學研究計劃的一個重要支柱，我們正在繼續進行跨多種癌症和疾病階段的聯合治療研究。”

衛材腫瘤業務組首席醫藥創造官和首席發現官Takashi Owa博士表示：“通過我們聯合試驗的數據不斷出爐，我們對Keytruda + Lenvima組合潛力的熱情和信念因在多個晚期癌症中觀察到的越來越多的證據而得到加強。我們結合的關於這一組合的臨床研究表明，我們致力於科學，並為受難治性癌症影響的患者發現可能的解決方案。”

KEYNOTE-524 / Study 116試驗設計和數據：

KEYNOTE-524 /研究116（NCT03006926）是一項開放標籤，單臂Ib期試驗，在100例先前沒有接受過系統治療的不可切除性肝細胞癌（HCC）患者中進行，評估了Keytruda + Lenvima聯合研究中，患者接受每3週一次靜脈輸注200mg劑量Keytruda，同時每日一次口服lenvima 8mg或12mg（根據體重：＜60公斤，≥60公斤）。主要終點是獨立影像學檢查（IIR）根據改良的實體瘤療效評價標準（mRECIST）和RECIST v1.1評估的總緩解率（ORR）和緩解持續時間（DOR），次要終點包括無進展生存期（PFS），疾病到達時間（TTP），總生存期（OS）。

在數據終止（2019年10月31日）和中位追踪10.6個月（95％CI：9.2-11.5）時，37例患者人在研究中（Keytruda + Lenvima：n = 34； Lenvima：n = 3 ），Keytruda + Lenvima聯合治療的中位持續時間為7.9個月（範圍：0.2-31.1）。

主要終點的最終分析顯示：IIR根據mRECIST標準評估確定，Keytruda + Lenvima聯合治療的ORR為36％（n = 36； 95％CI：26.6-46.2），完全緩解率（CR）為1％（n = 1），部分緩解率（PR）為35％（n = 35），中位DOR為12.6個月（95％CI：6.9-不可評估[NE]）。。IIR根據RECIST v1.1標準評估確定，Keytruda + Lenvima聯合治療的ORR為46％（n = 46； 95％CI：36.0-56.3），完全緩解率（CR）為11％（n = 11），部分緩解率（PR）為35％（n = 35），中位DOR為8.6個月（95％CI：6.9-不可評估[NE]）。

治療相關不良事件（TRAE）導致6％的患者停用Keytruda + Lenvima，10％的患者停用Keytruda，14％的患者停用Lenvima。

KEYNOTE-146 / Study 111 RCC體外試驗設計和數據：

KEYNOTE-146 / Study 111（NCT02501096）是一項開放標籤，單臂Ib / II期試驗，正在評估Keytruda + Lenvima聯合治療的實體瘤患者的療效。來自研究II期部分RCC的結果，基於104例接受PD-1 / PD-L1免疫檢查點抑製劑治療後病情進展的轉移性ccRCC患者，採用RECIST v1.1標準評估。研究中，患者接受每3週一次靜脈輸注200mg劑量Keytruda，同時研究的主要終點是治療第24週的ORR，根據免疫相關RECIST（irRECIST）標準由研究調查員審查評估。次要終點包括ORR，無進展生存期（PFS），總生存期（OS），最多35個週期/收益（大約2年）的安全性和耐受性。

在數據終止（2020年4月29日）時，研究II期部分的結果顯示，研究調查員根據irRECIST標準評估確定，Keytruda + Lenvima聯合治療第24週時的ORR為51％（95％CI：41） -61）。研究調查員根據irRECIST標準評估確定的ORR為55％（95％CI：45-65），部分緩解率（PR）為55％，疾病穩定率（SD）為36％，進展疾病率為5％（5％不可評估）。中位DOR為12個月（95％CI：9-18），中位PFS為11.7個月（95％CI：9.4-17.7），12個月PFS抽取45％（95％CI：32-57），中位操作系統尚未達到（NR； 95％CI：16.7-NR），12個月操作系統轉換77％（95％CI：67-85）。

研究調查員根據RECIST v1.1標準評估確定，ORR為52％（95％CI：42-62），PR為52％，SD為38％，進展疾病死亡率6％（5％不可評估）。中位DOR為12個月（95％CI：9-18）。中位PFS為11.3個月（95％CI：7.6-17.7），12個月PFS可以44％（95％CI：31-55） 。

治療相關不良事件（TRAE）導致15％的患者停用Keytruda + Lenvima，12％的患者停用Keytruda，12％的患者停用Lenvima。

Keytruda+Lenvima組合療法是默沙東與衛材腫瘤學戰略合作的一部分。 2018年3月，雙方簽署了總額高達58億美元的合作協議，開發Lenvima單藥以及與Keytruda聯合用藥用於多種類型腫瘤的治療。除了目前正在進行的評估Keytruda與Lenvima組合治療包括腎細胞癌在內的幾種不同類型腫瘤之外，雙方還通過LEAP臨床項目啟動了新的臨床研究，並正在評估13種不同類型腫瘤（子宮內膜癌、肝細胞癌、黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、頭頸部鱗狀細胞癌、尿路上皮癌、膽道癌、三陰性乳腺癌、結直腸癌、胃癌、膠質母細胞瘤、卵巢癌）共18項臨床試驗。

Lenvima是由衛材內部發現和開發的一種靶向藥物，該藥是一種口服多受體酪氨酸激酶（RTK）抑製劑，具有新穎的結合模式，除了抑制參與腫瘤血管生成、腫瘤進展及腫瘤免疫修飾的其他促血管生成和致癌信號通路相關RTK（包括血小板衍生生長因子（PDGF）受體PDGFRα，KIT和RET）之外，還能夠選擇性抑制血管內皮生長因子（VEGF）受體（ VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3）和成纖維細胞生長因子（FGF）受體（FGFR1，FGFR2，FGFR3，FGFR4）的激酶活性。

Keytruda是一種抗PD-1腫瘤免疫療法，通過提高人體免疫系統的能力來幫助檢測和對抗腫瘤細胞。 Keytruda是一種人源化單克隆抗體，阻斷PD-1與其配體PD-L1和PD-L2之間的相互作用，從而激活可能影響腫瘤細胞和健康細胞的T淋巴細胞。

PD-(L)1免疫療法是當前備受矚目的一類腫瘤免疫療法，旨在利用人體自身的免疫系統抵禦癌症，通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路使癌細胞死亡，具有治療多種類型腫瘤的潛力。截止目前，在全球範圍內，已有11款PD-(L)1腫瘤免疫療法獲批，其中Keytruda是該領域的領頭羊。

默沙東擁有業內最大的免疫腫瘤臨床研究項目。目前，有1000多項臨床試驗在各種癌症和治療環境中研究Keytruda。該項目旨在了解Keytruda在癌症治療中的作用以及預測患者能夠從Keytruda治療中獲益的因素，包括探索幾種不同的生物標誌物。

原文出處：KEYTRUDA® (pembrolizumab) plus LENVIMA® (lenvatinib) Combination Demonstrated Clinically Meaningful Tumor Response Rates in Unresectable Hepatocellular Carcinoma and Advanced Renal Cell Carcinoma

https://med.sina.com/article_detail_100_1_83179.html?fbclid=IwAR1GmlH3L74plql6Z8GXOqwGyFJSXHzB_qp01i6E-f52YksslHnfaSPgNkY

默沙東K藥一線治療MSI-H/dMMR頭對頭III期療效擊敗標準化療

默沙東（Merck & Co）近日首次公佈關鍵III期KEYNOTE-177研究的陽性結果。該研究正在評估抗PD-1療法Keytruda（可瑞達，通用名：pembrolizumab，帕博利珠單抗）作為單藥療法，一線治療微衛星不穩定性高（MSI-H）或錯配修復缺陷（ dMMR）、不可切除性或轉移性結直腸癌（mCRC）患者。

結果顯示，與目前的標準護理（SOC）化療（mFOLFOX6或FOLFIRI，聯用或不聯用貝伐單抗或西妥昔單抗，由研究員選擇）相比，Keytruda單藥治療將疾病進展或死亡風險顯著降低40%、使無進展生存期（PFS）增加一倍以上。

值得一提的是，KEYNOTE-177是比較單一製劑抗PD-1療法與標準護理化療用於一線治療MSI-H或dMMR結直腸癌的第一個陽性頭對頭III期試驗。

2017年5月，Keytruda獲美國FDA批准批准，成為第一個基於MSI-H/dMMR生物標誌物的抗癌藥物，用於治療MSI-H或dMMR實體瘤患者，無論腫瘤類型如何。

KEYNOTE-177（NCT02563002）是一項隨機、開放標籤III期試驗，共入組了307例MSI-H或dMMR、不可切除性或轉移性CRC患者。研究中，這些患者被隨機分配，接受Keytruda（每3週一次靜脈輸注200mg，最多35個療程）或研究員選擇的6種SOC化療方案中的一種（mFOLFOX6；mFOLFOX6+貝伐單抗；mFOLFOX6+西妥昔單抗；FOLFIRI；FOLFIRI+貝伐單抗；FOLFIRI+西妥昔單抗）。

結果顯示，與化療相比，Keytruda單藥一線治療將疾病進展或死亡風險顯著降低40%（HR=0.60；95%CI:0.45-0.80；p=0.0002）、無進展生存期延長一倍（中位PFS：16.5個月vs 8.2個月）。 Keytruda組2年無進展生存率為48%、化療組為19%。 Keytruda組和化療組的總緩解率（ORR）分別為43.8%、33.1%，完全緩解率（CR）分別為11.1%和3.9%，部分緩解率（PR）分別為32.7%和29.2%。 Keytruda組的中位緩解持續時間（DOR）尚未達到（範圍：2.3+至41.4+）、化療組為10.6個月（範圍：2.8至37.5+）。此外，Keytruda組有83%的患者緩解持續至少2年，化療組為35%。該研究中，59%的意向治療人群在停止化療組的研究治療後接受了隨後的抗PD-1/PD-L1治療。

該研究中，Keytruda的安全性分析顯示，≥3級治療相關不良事件（TRAE）發生率低於化療組（22% vs 66%），且未觀察到新的毒性反應。免疫介導的不良反應和輸注反應，Keytruda治療組發生率為31%、化療組為13%。最常報告的免疫介導不良事件，Keytruda組為甲狀腺功能減退症（12%）和結腸炎（7%），化療組為輸注反應（8%）。

根據獨立數據監測委員會（DMC）的建議，該研究將繼續推進，不作任何改變，以評估雙重主要終點之一的總生存期（OS）。

默沙東研究實驗室高級副總裁、首席醫療官、全球臨床開發主管Roy Baynes博士表示：“多年來，MSI-H結直腸癌患者一線治療的護理標準一直是mFOLFOX6與貝伐單抗聯合治療。這是第一次，一種單藥抗PD-1療法顯示與化療相比將這些患者的無進展生存期在統計學上和臨床上有顯著改善。在一線治療中，MSI-H結直腸癌患者對能提供持續、長期改善的新治療方案存在著顯著未滿足的醫療需求。我們感謝有機會在今年的ASCO全體會議上公佈這些將改變臨床實踐的結果。”

法國索邦大學醫學腫瘤學教授、聖安東尼醫院醫學腫瘤學系主任Thierry Andre醫學博士表示：“Keytruda單藥一線治療顯著降低了MSI-H轉移性結直腸癌患者的疾病進展或死亡風險，與標準治療化療相比降低了40%，並且觀察到的治療相關不良事件更少。Keytruda還顯示了長期、持久的緩解，對於那些對治療有反應的患者中這種緩解持續了2年多。來自KEYNOTE -177研究的數據顯示，Keytruda單藥療法有潛力成為MSI-H轉移性結直腸癌患者一線治療的新護理標準。”

結腸直腸癌（CRC）是一種病發部位位於結腸或直腸的癌症，而結腸或直腸是身體消化或胃腸道系統的一部分。 CRC是全球第三大最常見癌症、也是第二大癌症相關死亡原因。據估計，2018年全球確診CRC新病例近85萬例，死亡超過88萬。在2020年，美國預計將確診10.5萬結腸癌新病例和4.3萬直腸癌新病例，5.3萬人死於結直腸癌。晚期/轉移性結腸癌和直腸癌（IV期）的5年生存率分別為14%和15%。

微衛星不穩定（MSI）是由美國國家癌症研究所（NCI）定義的一種發生在某些細胞（如腫瘤細胞）DNA中的變化，在這種變化中，微衛星的重複次數（短而重複的DNA序列）與遺傳時DNA中的重複次數不同。微衛星不穩定的原因可能是在細胞中復制DNA時，修復錯誤的能力有缺陷。這種缺陷也被稱為錯配修復缺陷（dMMR）。據估計，大約10-15%的CRC患者在進行檢測時腫瘤評定為MSI-H或dMMR。

dMMR或MSI-H mCRC患者不大可能受益於常規化療方案，通常預後非常差，存活率也低。因此，應對所有CRC患者進行dMMR或MSI-H狀態的常規檢查。

在2017年5月，Keytruda獲得美國FDA批准，成為第一個基於MSI-H/dMMR生物標誌物的抗癌藥物，用於治療MSI-H或dMMR實體瘤患者，無論腫瘤類型如何。

Keytruda是屬於PD-(L)1腫瘤免疫療法，通過提高人體免疫系統的能力來幫助檢測和對抗腫瘤細胞。 Keytruda是一種人源化單克隆抗體，阻斷PD-1與其配體PD-L1和PD-L2之間的相互作用，從而激活可能影響腫瘤細胞和健康細胞的T淋巴細胞。

截止目前，在全球範圍內，已有11款PD-(L)1腫瘤免疫療法獲批，其中Keytruda是該領域的領頭羊，已批准20多個治療適應症，2019年全球銷售額達到111億美元，較上一年增長幅度高達58%。

默沙東擁有業界最大規模的免疫腫瘤學臨床開發項目，目前有超過1200個臨床試驗正在調查Keytruda在多種類型腫瘤和治療背景中的作用。 Keytruda臨床項目旨在了解該藥在癌症中的作用以及可能預測患者從Keytruda治療中受益的因素，包括探索幾種不同的生物標誌物。

原文出處：Merck’s KEYTRUDA® (pembrolizumab) Superior to Standard of Care Chemotherapy in Patients with MSI-H Colorectal Cancer

https://med.sina.com/article_detail_100_1_83215.html

以Pertuzumab等三藥治療乳腺癌

早在2013年9月30日，美國食品和藥物管理局(FDA)加速批准了Pertuzumab (帕妥珠單抗，商品名：Perjeta，美國基因泰克公司生產) ，與Trastuzumab(曲妥珠單抗，商品名Herceptin(赫賽汀)和Docetaxel(多西紫杉醇，多西他賽)聯合使用，用於 HER2-陽性，局部晚期或炎性乳腺癌的新輔助化療，或作為早期乳腺癌(直徑>2cm或淋巴結陽性)治療方案的一部分。

Pertuzumab批准作為乳腺癌新輔助化療的一部分，是基於一項HER2-陽性、可切除、局部晚期、或炎性乳癌(T2-4d)臨床試驗的有效結 果。試 驗包括417名患者，隨機分配，接受以下4種術前新輔助化療方案中的一種：曲妥珠單抗加多西他賽，帕妥珠單抗加曲妥珠單抗和多西他賽，帕妥珠單抗加曲妥珠 單抗，帕妥珠單抗加多西他賽。

以Pertuzumab等三藥治療乳腺癌

試驗的主要終點為病理完全緩解(pCR)率，定義為乳房無浸潤性癌(ypT0/is)。美國食品和藥物管理局對病理完全緩解率的推薦定義為乳房無浸 潤癌， 且無淋巴結轉移(ypT0/is ypN0)。帕妥珠單抗加曲妥珠單抗和多西他賽組的病理完全緩解率為39.3%，優於曲妥珠單抗加多西他賽組的 21.5%。

帕妥珠單抗與曲妥珠單抗和多西他賽聯合用藥最常見的不良反應(發生率>30%)為脫髮，腹瀉，噁心和粒細胞減少。最常見的(發生 率>2%)的 3-4級不良反應為粒細胞減少，發熱性中性粒細胞減少，白細胞減少症和腹瀉。帕妥珠單抗的其它顯著的不良反應包括左心功能不全，輸液相關反應，過敏反應和 過敏性休克。

而早在2016年，Perjeta在英國監管也得以通過批准。相關機構NICE發佈草案指南，支援將Perjeta用於英國國家服務系統(NHS)，用於乳腺癌患者的治療。此次批准，使Perjeta成為NICE在近10年中批准的首個新的乳腺癌藥物。

具體情況也與三藥治療乳癌 有關。NICE推薦將Perjeta聯合赫賽汀(Herceptin，通用名：trastuzumab，曲妥珠單抗)和多西他賽(docetaxel)用於HER2陽性局部晚期、炎症性或具有復發高風險的早期乳腺癌患者的治療。

第一個肺癌術後標靶療法獲 FDA 核准！Osimertinib 造福早期患者

非小細胞肺癌（NSCLC）早期（1B/2/3A 期）確診比例約為 30%，患者可選擇手術來切除自身的癌細胞。目前術後輔助治療以化療為主，降低手術後復發率。然而，在 1B 期確診的患者 5 年內復發率約為 50%，在 3A 期確診的患者超過 75%。

近日（12/18），FDA 核准第一個肺癌術後（輔助）標靶療法 Tagrisso（osimertinib），用於治療已接受完全腫瘤切除手術的早期（1B/2/3A 期）EGFR 突變 NSCLC 成人患者。另外，歐盟和中國藥物監管機關也正在對該適應症進行審查或優先審查中。

Tagrisso 是一種口服 EGFR 第三代酪胺酸激酶抑製劑（EGFR-TKI），已被美國、台灣、歐盟、日本、中國等國家核准一線治療局部晚期或轉移性（3B/4 期）E） EGFR 突變 NSCLC 以及二線治療 EGFR T790M 突變（exon 19 缺失或 exon 21 L858R 突變）陽性的局部晚期或轉移性 NSCLC。

3 期臨床試驗 ADAURA結果正向證實 Tagrisso 輔助治療的療效

FDA 此次核准是根第 3 期臨床試驗 ADAURA 正向結果，在已接受完全腫瘤切除術的 EGFR 突變 2/3A 期 NSCLC 患者中，Tagrisso 將疾病復發或死亡風險降低 83%（HR=0.17; 95%CI=0.12-0.23; p<0.0001），達到主要試驗終點。在 1B/2/3A 期患者中，Tagrisso 疾病復發或死亡風險顯著降低 79%（HR=0.21; 95%CI=0.16-0.28; p<0.0001），達到次要試驗終點。

2 年後，Tagrisso 治療組有89%的患者在術後仍無病存活，安慰劑組為 53%。在所有次族群中均觀察到一致的 DFS 結果，包括術後化療、僅接受手術、亞洲、非亞洲等患者。

值得一提的是，ADAURA 是第一個評估 EGFR 抑製劑在輔助治療肺癌顯示出統計學顯著和臨床意義益處的全球性臨床試驗。

副作用及注意事項

該研究中，Tagrisso 的安全性和耐受性與先前試驗中一致。常見副作用包括腹瀉、皮疹、肌肉骨骼疼痛、皮膚乾燥、指甲周圍的皮膚發炎、口腔疼痛、疲勞和咳嗽、角膜發炎。如果患者出現間質性肺疾病或多形性紅斑或史蒂芬強森症候群（Steven-Johnson Syndrome SJS，身體皮膚與黏膜組織上出現發炎反應））的症狀，應停用該藥，如果確診為間質性肺疾病，則應永久停用。該藥可能會影響心臟的電氣系統，還可能引起心臟衰竭等問題，因此應進行定期監測。

原文：https://geneonline.news/fda-approve-osimertinib-as-first-adjuvant-therapy-for-nsclc/

肺癌重磅！阿斯利康Tagrisso(泰瑞沙)術後輔助治療EGFRm早期肺癌(1b-3a)復發/死亡風險降低80%！

阿斯利康（AstraZeneca）近日公佈了肺癌III期ADAURA研究的詳細結果。數據顯示，在已接受完全腫瘤切除的早期（IB/II/IIIA期）表皮生長因子受體突變（EGFRm）非小細胞肺癌（NSCLC）患者中開展，靶向抗癌藥Tagrisso（中文商品名：泰瑞沙，通用名：osimertinib，奧西替尼）用於術後輔助治療顯著延長了無病生存期（DFS）、將疾病復發或死亡風險顯著降低了80%。

肺癌是一種毀滅性的疾病，據阿斯利康估計，略高於60%的NSCLC患者確診為早期（I-III期）疾病。

Tagrisso是一種口服的小分子第三代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑製劑（EGFR-TKI），已被全球多個國家（包括美國、日本、中國、歐盟）批准：

（1）一線治療EGFRm晚期NSCLC；

（2）二線治療EGFR T790M突變陽性晚期NSCLC患者。

值得一提的是，ADAURA試驗是評估一種EGFR抑製劑在輔助治療肺癌方面顯示出統計學顯著和臨床意義益處的第一項全球性臨床試驗。根據該研究結果，阿斯利康已經在推進Tagrisso輔助治療EGFRm NSCLC的監管申請提交計劃。

ADAURA是一項隨機、雙盲、全球性、安慰劑對照III期研究，在682例早期（IB/II/IIIA期）EGFRm-NSCLC患者中開展，這些患者已接受了腫瘤完全切除和可選的標準術後輔助化療，評估了Tagrisso用於輔助治療的療效和安全性。

研究中，實驗組患​​者接受Tagrisso 80mg每日一次口服片劑，治療三年或直至疾病復發。該研究在歐洲、南美、亞洲、中東等20多個國家的200多個臨床中心開展。主要終點是無病生存期（DFS），數據讀出最初預計在2022年。

2020年4月，獨立數據監測委員會（IDMC）經評估後確定，該研究已取得了壓倒性的療效。根據該結果，IDMC建議對這項研究提前2年揭盲。在數據截止時，總生存期（OS）數據有利於Tagrisso，但尚未成熟。該研究將繼續評估OS，這也是研究的另一個次要終點。

此次公佈的詳細數據顯示，在II期和IIIA期疾病患者的DFS主要終點方面，Tagrisso用於輔助治療（術後）將疾病復發或死亡風險降低83%。研究的一個關鍵次要終點——整個研究群體（IB/II/IIIA期）的DFS結果顯示，疾病復發或死亡風險降低了79%。

2年後，Tagrisso治療組有89%的患者仍然保持無病生存、安慰劑組為53%。在所有亞組中均觀察到一致的DFS結果，包括術後化療的患者、僅接受手術的患者、亞洲患者、非亞洲患者。該研究中，Tagrisso的安全性和耐受性與先前試驗中一致。

ADAURA研究的首席調查員、耶魯癌症中心和Smilow癌症醫院腫瘤科主任Roy S.Herbst醫學博士表示：“這些數據對於早期EGFR突變的非小細胞肺癌患者來說是一種變革性的重大進步，即使在成功的手術和隨後的輔助化療治療後，這些患者也面臨著很高的複發率。Tagrisso將提供一個急需的新治療方案，有潛力改變醫學實踐，改善這些患者的預後。”

阿斯利康腫瘤研發執行副總裁José Baselga表示：“Tagrisso的III期ADAURA試驗的重大結果首次在一項全球試驗中證明：一種EGFR抑製劑可以改變早期EGFR突變肺癌的進程，並為治愈提供希望。我們正在與監管機構討論這些傑出的數據，並期待著將Tagrisso的益處帶給早期疾病患者。”

在美國和歐洲約10-15%、亞洲約30-40%的NSCLC患者為EGFR突變（EGFRm）NSCLC，這些患者對錶皮生長因子受體酪氨酸激酶抑製劑（EGFR-TKI）治療特別敏感，這類藥物可阻斷驅動腫瘤生長的細胞信號通路。

Tagrisso是第三代不可逆EGFR-TKI，可克服對該類藥物中第一、二代EGFR-TKI的耐藥性，包括羅氏/安斯泰來特羅凱（Tarveca）、阿斯利康易瑞沙（Iressa）、勃林格殷格翰Gilotrif（afatinib，阿法替尼）。

Tagrisso可抑制EGFR敏感性和EGFR-T790M耐藥突變，具有抗中樞神經系統轉移的臨床活性。

截至目前，Tagrisso 40mg和80mg每日一次口服片目前已多個國家（包括美國、日本、中國、歐盟）獲得批准用於一線治療EGFRm晚期NSCLC，並在多個國家（包括美國、日本、中國、歐盟）獲得批准用於二線治療EGFR T790M突變陽性晚期NSCLC患者。

目前，阿斯利康正在開發Tagrisso用於輔助治療（ADAURA研究）、局部晚期不可切除性疾病（LAURA研究）、聯合化療治療轉移性疾病（FLAURA2）、聯合潛在的新藥解決對EGFR TKI的耐藥性（SAVANNAH研究、ORCHARD研究）。

原文：https://www.bioon.com/article/6756402.html

AstraZeneca (阿斯利康) 的EGFR抑制剂Tagrisso在III期临床试验中显著改善NSCLC的总体存活率

AstraZeneca (阿斯利康) 公佈III期FLAURA試驗中

Tagrisso（osimertinib）在既往未治療的、具有表皮生長因數受體（EGFR）突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者中延長了總生存率（OS）的陽性結果，達到了該III期實驗的次要終點。

該試驗之前在2017年7月達到了其主要終點，顯示了無進展生存期（PFS）的統計學意義和臨床意義上的改善，增加了患者無疾病進展或任何原因導致死亡的時間。

該藥物是第三代不可逆EGFR-TKI，旨在抑制EGFR致敏和EGFR T790M抗性突變，具有抵抗中樞神經系統轉移的臨床活性。

該藥物現已在包括美國，日本和歐盟在內的70多個國家上市用於一線治療晚期EGFR突變的NSCLC，以及在包括美國，日本，中國和歐盟在內的80多個國家的二線認證用於EGFR T790M突變的晚期NSCLC患者。

腫瘤研發執行副總裁JoséBaselga表示，陽性結果"顯示Tagrisso與之前的標準護理表皮生長因數受體酪氨酸激酶抑製劑相比，提供了前所未有的生存結果，再次確認Tagrisso可作為一線護理標準EGFR突變的轉移性非小細胞肺癌"。

肺癌是男性和女性癌症死亡的主要原因，約佔所有癌症死亡人數的五分之一，超過乳腺癌，前列腺癌和結腸直腸癌的總和，分為NSCLC和小細胞肺癌（SCLC），其中80- 85％為NSCLC。

原始出處：

http://www.pharmatimes.com/news/az_tagrisso_improves_overall_survival_in_lung_cancer_1296920?fbclid=IwAR0BIQS70emhhbmok2h67jM4poKtpTs08jEBBuaFN3-1Foha3SCabg_9zUY

FDA批准輝瑞Mylotarg治療CD33陽性急性髓性白血病兒科患者

美國食品和藥物管理局（FDA）近日批准擴大輝瑞靶向抗癌藥Mylotarg（gemtuzumab ozogamicin）的適用人群，用於年齡≥1個月、新診斷的CD33陽性急性髓性白血病（AML）患者。該批准通過優先審查程序獲批。

現在，Mylotarg可用於治療新診斷的CD33陽性AML（年齡≥1個月的兒童和成人）、復發或難治性CD33陽性AML（年齡≥2歲的兒童和成人）。

Mylotarg在兒科群體中的療效和安全性，得到了AAML0531（NCT00372593）研究數據的支持。這是一項多中心、隨機研究，入組了1063例0-29歲新診斷的AML患者。

研究中，這些患者被隨機分配，接受5個週期化療單獨治療或聯合Mylotarg（劑量3mg/m2，誘導1第6天給藥、強化2第7天給藥）治療。主要療效結果指標是從試驗開始到誘導失敗、復發或全因死亡的無事件生存期（EFS）。

數據顯示，Mylotarg+化療聯合治療與化療單藥治療的EFS危險比（HR）為0.84%。在Mylotarg+化療組中，5年內無誘導失敗、復發或死亡患者的估計百分比為48%，而單獨化療組為40%。 2個治療組的總生存期（OS）沒有差異。

在接受Mylotarg治療的患者中，在誘導1和強化2發生的最常見的≥3級不良反應是感染、發熱性中性粒細胞減少、食慾下降、高血糖、粘膜炎、缺氧、出血、轉氨酶升高、腹瀉、噁心和低血壓。

Mylotarg是第一種靶向CD33的AML治療藥物，該藥是一種抗體藥物偶聯物（ADC），由細胞毒性製劑卡奇黴素（calicheamicin）和靶向CD33的一種單克隆抗體偶聯而成。 CD33是一種抗原蛋白，在高達90%患者的AML細胞上表達。當Mylotarg結合至細胞表面的CD33抗原時被吸收進入細胞內，釋放出卡奇黴素導致細胞死亡。

在美國，Mylotarg於2000年獲得加速批准，作為一種單藥療法（高劑量）用於經歷了首次復發、年齡≥60歲、不適合其他細胞毒性化療的CD33陽性AML成人患者。然而，在2010年，由於在一項驗證性試驗中Mylotarg未能顯示出臨床療效，且與化療相比致命毒性發生率更高之後，輝瑞自願將Mylotarg撤出美國市場。但在日本市場，Mylotarg仍在銷售，並通過同情用藥項目提供給患者。

由於急性髓性白血病（AML）患者對藥物的需求尚未得到滿足，因此臨床工作者對不同劑量、不同療程的Mylotarg進行評價仍然很感興趣。在輝瑞的支持下，這些獨立的研究人員進行了臨床試驗，獲得了有關Mylotarg有效性和安全性的更多信息。

2017年9月，Mylotarg獲得美國FDA批准：（1）用於新診斷的CD33陽性AML成人患者；（2）用於年齡≥2歲、CD33陽性、復發或難治性AML兒童和成人患者。

https://med.sina.com/article_detail_100_1_84318.html?fbclid=IwAR2IrHIE2L1L_-qm7X-6FtVxVriV3bpRmeagH7a0i0uqsTLM0xPiK_eb6lQ

輝瑞lorlatinib獲美國FDA批准一線治療ALK陽性轉移性肺癌

輝瑞（Pfizer）宣布美國FDA批准了Lorbrena（lorlatinib）的補充新藥申請（sNDA），將適應症擴展至包括間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的一線治療。 Lorbrena曾於2018年在美國獲加速批准用於ALK陽性轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者，這些患者在接受一些ALK抑製劑治療後疾病繼續惡化。該申請獲得了FDA實時腫瘤學審評（RTOR）試點項目的批准。本次獲批一線適應症，同時也將2018年的加速批准轉化為完全批准。

Lorbrena的擴大適應症是基於關鍵性3期臨床試驗CROWN的結果，經盲態獨立中心審查（BICR）評估顯示在既往未經治療的患者人群中，與克唑替尼相比，進展或死亡風險降低72%。試驗中，評估了所有患者的中樞神經系統（CNS）受累情況。

根據基線腦成像，在Lorbrena組中有17例患者，在克唑替尼組中有13例患者存在可測量的腦轉移。探索性分析顯示，在這些患者中，由BICR評估的Lorbrena組顱內客觀緩解率（IC-ORR）為82%，克唑替尼組為23%。 Lorbrena組79%（n=11）的患者和克唑替尼組0%的患者顱內緩解持續時間（IC-DOR）為12個月或更長時間。 CROWN研究的詳細結果發表在2020年11月的《新英格蘭醫學雜誌》上。

肺癌是世界各地癌症相關死亡的頭號原因，NSCLC約佔肺癌的80-85%，ALK陽性腫瘤發生在約3-5%的NSCLC病例中。 2020年，美國估計診斷出228,820例新發肺癌病例。高達40%的ALK陽性轉移性NSCLC患者在初次診斷時表現為腦轉移。雖然很多ALK陽性轉移性NSCLC患者對最初的酪氨酸激酶抑製劑（TKI）療法產生響應，但是他們的腫瘤通常會再度惡化。而且，對於那些接受過第二代ALK TKI治療，但是疾病繼續惡化的患者來說，他們的治療選擇非常有限。

Lorbrena是第三代ALK酪氨酸激酶抑製劑（TKI），專門設計用於抑制最常見的腫瘤突變（導致對當前藥物耐藥），並解決腦轉移（ALK陽性NSCLC疾病進展的常見部位）。 Lorbrena在臨床前肺癌模型（包含ALK染色體重排）中顯示出高活性。

參考資料:https://med.sina.com/article_detail_103_2_96923.html

Lorlatinib治療ROS1陽性患者效果怎麼樣?

在這非小細胞肺癌中,約有2%的患者有ROS1融合,與ALK基因突變相似,出現ROS1突變的患者,大多為年輕的、非吸煙的患者,其中多數為肺腺癌。 Lorlatinib是一種雙靶點抑製劑,不僅可以作用於ALK靶點,對ROS1靶點也有抑製作用,那麼蘿拉替尼治療ROS1陽性患者效果到底怎麼樣呢?

Lorlatinib治療ROS1陽性NSCLC的II.期臨床研究結果顯示,Lorlatinib治療ROS1融合的患者總有效率ORR為36%,顱內有效率為56%。 一年無進展生存率48%。 其中有效緩解的17例患者中有71%無進展存留期大於6個月。 從試驗結果看出,Lorlatinib治療ROS1陽性NSCLC的療效不算突出,但對於腦轉移患者的療效相當不錯。 　

變相似,出現ROS1突變的患者,大多為年輕的、非吸煙的患者,其中多數為肺腺癌。 Lorlatinib是一種雙靶點抑製劑,不僅可以作用於ALK靶點,對ROS1靶點也有抑製作用,那麼蘿拉替尼治療ROS1陽性患者效果到底怎麼樣呢? Lorlatinib治療ROS1陽性NSCLC的II.期臨床研究結果顯示,Lorlatinib治療ROS1融合的患者總有效率ORR為36%,顱內有效率為56%。 一年無進展生存率48%。 其中有效緩解的17例患者中有71%無進展存留期大於6個月。 從試驗結果看出,Lorlatinib治療ROS1陽性NSCLC的療效不算突出,但對於腦轉移患者的療效相當不錯。　　

多一種選擇:輝瑞三代ALK-TKI新藥Lorlatinib獲批上市,將帶來更多生存獲益

2018年11月2號,輝瑞公司宣布,美國FDA批准了其公司的第三代ALK-TKI藥物Lorlatinib(中文名:蘿拉替尼)上市,用於治療ALK陽性的轉移性非小細胞肺癌( NSCLC)患者。

可使用Lorlatinib的這類ALK陽性轉移性NSCLC患者的特徵：

1、使用克唑替尼後或在至少使用一種其他的ALK抑製劑治療後疾病發生進展

2、使用阿來替尼或賽瑞替尼作為首選的ALK抑製劑治療后疾病發生進展

在ALK陽性的轉移性NSCLC患者中,可選擇的藥物目前有克唑替尼、賽瑞替尼、阿來替尼、Brigatinib,其中crizzinib,其中crizzinib替尼是一代靶向藥,而其餘的則為二代靶向藥。

許多ALK陽性的轉移性NSCLC患者對最初使用的ALK-TKI治療有反應,但此後往往會出現疾病進展。 且對於使用二代ALK-TKI藥物阿來替尼、賽瑞替尼、Brigatinib後發生進展的患者,他們的後續藥物治療選擇有限,此次,三代藥物Lorlatinib的批准上市為二代ALK-TKI治療後發生進展的患者提供了一種新的繼續接受治療的選擇,可能會大大延長患者的存留期。

過去十年,ALK陽性轉移性NSCLC的治療研究取得了很大的進步,但幾乎所有的患者都會出現因耐葯導致病情進展復發的現象,且大部分的患者會出現新的或者惡化進展的腦轉移。 在一項包括有或無腦轉的患者的臨床研究中,Lorlatinib在ALK陽性的轉移性NSCLC患者中顯示了臨床活性。

本次,FDA加快批准Lorlatinib上市是基於一項非隨機、劑量遞增、多佇列、多中心1/2期臨床研究,研究名為B7461001。 這個研究是用來評估Lorlatinib治療ALK陽性的轉移性NSCLC患者的療效。

研究共納入215例ALK陽性轉移性NSCLC患者,經過前期治療,患者被分入不同的亞組。 在這些患者中,總體緩解率(ORR)為48% (95% CI:42%,55%),更重要的是,57%的患者曾接受過不止一次的ALK-TKI治療。 在試驗中,69%的患者有腦轉移病史,顱內反應率為60% (95% CI:49%,70%)。

Lorlatinib的上市獲批,對於ALK陽性轉移性NSCLC患者來說是一個非常重要的里程碑。 輝瑞的科學家們也說:我們相信Lorlatinib將使ALK陽性轉移性非小細胞肺癌患者受益。

有效率近八成！NTRK靶向藥拉羅替尼Larotrectinib最新臨床數據出爐

NTRK基因融合是存在于廣泛類型腫瘤的異常基因改變，導致失控的原肌球蛋白受體激酶(TRK)信號及腫瘤生長。近日，《柳葉刀腫瘤學》(The Lancet Oncology)在線發表了迄今為止最大的TRK融合癌癥患者數據集。該數據集為評估靶向藥拉羅替尼Larotrectinib(Vitrakvi)治療TRK融合癌癥成人及兒科患者的最新臨床數據。

拉羅替尼Larotrectinib藥物介紹
藥物商品名：Vitrakvi
藥物藥品名：Larotrectinib
其他名稱：LOXO-101
中文名：拉羅替尼
藥物規格：25mg/100mg和20mg/ml
藥品廠家：Bayer(拜耳)和Loxo Oncology
藥物適應癥：治療成人和兒童患有NTRK基因融合的局部晚期或轉移性實體瘤

拉羅替尼的活性藥物成分為Larotrectinib，這是一種強效、口服、選擇性原肌球蛋白受體激酶(TRKs)抑制劑，旨在直接靶向TRK(包括TRKB、TRKB、和TRKC)，關閉導致TRK融合腫瘤生長的信號通路。TRK融合癌總體上是罕見的，每年在歐洲影響不超過幾千名患者，該病可影響兒童和成人，并且在不同的腫瘤中以不同的頻率發生。在臨床研究中，拉羅替尼Larotrectinib被調查治療了29種不同組織學的實體瘤。結果顯示，該藥針對TRK融合腫瘤具有顯著且持久的抗腫瘤活性，包括原發性CNS腫瘤和腦轉移瘤，無論患者年齡及腫瘤組織學如何。

拉羅替尼Larotrectinib是一種首創(first-in-class)的口服TRK抑制劑，專門開發用于治療攜帶NTRK基因融合的腫瘤，該藥在TRK融合癌癥兒童和成人患者中可提供高緩解率和持久緩解，包括原發性中樞神經系統(CNS)腫瘤和腦轉移瘤。

拉羅替尼Larotrectinib研究數據
結果顯示，截至數據截止(2019年2月19日)時，在153例可評估患者中，拉羅替尼Larotrectinib治療的總緩解率(ORR)為79%(95%CI:72-85)、完全緩解率為16%(n=24)、部分緩解率為63%(n=97)。其中，在可評估成人患者中的ORR為73%(n=74/102)、在可評估兒科患者中的ORR為92%(n=47/51)。

在確認緩解的患者中(n=108)，緩解表現持久、中位緩解持續時間接近3年(DOR：35.2個月，95%CI:22.8-NE)。在綜合數據集(n=159)中，中位無進展生存期(mPFS)為28.3個月(95%CI:22.1-NE)、中位總生存期為44.4個月(95%CI:36.5-NE)，有88%(95%CI:83-94)的患者在開始治療后一年仍然存活。來自綜合數據集的子分析中，Larotrectinib在有腦轉移的實體瘤患者(n=12)中顯示出高緩解率、ORR為75%。由于血腦屏障，CNS腫瘤或腦轉移he難治瘤。數據顯示，拉羅替尼Larotrectinib在該患者群體中具有很高的臨床療效。

安全性數據涵蓋了接受拉羅替尼Larotrectinib治療的260例癌癥患者(不論TRK融合狀態如何)的整個安全數據集，并提供了支持安全性的額外證據，包括在接受長期治療的患者中的安全性。大多數不良事件為1級或2級。沒有報告發生率3%的3/4級治療相關不良事件，也未報告與治療相關的死亡。

溫馨提示：拉羅替尼Larotrectinib的最新數據為TRK融合癌癥成人和兒童患者提供了非常有價值的隨訪療效數據，證明這種新藥在TRK融合癌中顯示出有臨床意義的緩解率，即使在非常年幼的兒童中，其安全性總體上也是可控的。最初數據集的此次擴展進一步說明了Larotrectinib在符合資格的癌癥患者中提供高緩解率的治療潛力。

ORR達71%！拜耳發布靶向藥Vitrakvi治療TRK融合癌最新臨床數據

拜耳（Bayer）近日公佈了精準腫瘤學藥物Vitrakvi（larotrectinib）最新臨床數據，在116例成人TRK融合癌患者（包括腦轉移患者）的擴展數據集中，隨著隨訪數據的延長，Vitrakvi繼續顯示出高緩解率和緩解持續時間，同時安全性良好。一項獨立的分析顯示，採用臨床問卷調查，成人和兒童患者（包括2歲以下的嬰兒）的生活質量（QoL）有臨床意義的改善。

Vitrakvi是一種口服TRK抑製劑，專門用於治療腫瘤中存在神經營養性酪氨酸受體激酶（NTRK）基因融合的晚期或轉移性實體瘤兒童和成人患者。目前，Vitrakvi已在全球多個國家和地區獲得批准，包括美國、巴西、加拿大、歐盟國家，在其他地區的申請正在進行或計劃中。

此次公佈的2項分析數據來自Vitrakvi治療TRK融合癌成人和兒科患者的3項臨床試驗（NCT02122913、NCT02576431、NCT02637687）的匯總。

截止2019年7月15日的更新數據顯示，116例成人TRK融合癌患者在17種腫瘤類型中的總緩解率（ORR）為71%、完全緩解率（CR ）為10%。對於腦轉移患者（n=14），ORR為71%、其中10例患者有部分緩解（PR）。中位隨訪17.4個月時，治療的中位持續時間為35.2個月（95%CI:21.6-不可估計[NE]）。中位隨訪14.6個月時，中位無進展生存期為25.8個月，有87%的患者總生存期（OS）≥12個月。

安全概況與先前報告的總體安全性患者群體中的一致。報告的大多數不良事件（AE）為1級或2級。 1例患者（1%）因Vitrakvi相關的不良事件而停藥。沒有發生在＞3%患者中的治療相關3級或4級不良事件，也未報告與治療相關的死亡。

在另一項分析中，使用EORTC QLQ-C30（成人）和PedsQL（兒童）問卷，從Vitrakvi試驗中收集生活質量數據，並進行描述性和縱向分析。與美國普通人群文獻中的數值相比，還計算了2年以上患者的生活質量分數正常或高於正常值和低於正常值的比例。 Vitrakvi治療TRK融合癌的大多數成人和大多數兒童及嬰兒的生活質量迅速、有臨床意義且持續改善。 Vitrakvi治療期間，大多數≥2歲的患者的生活質量分數維持在正常範圍內或進入到正常範圍。

TRK融合癌總體上是罕見的，可影響兒童和成人，並在不同的腫瘤類型中以不同的頻率發生。當一個NTRK基因與另一個無關基因融合，產生一個改變的TRK蛋白時，TRK融合癌就會發生。被改變的蛋白質，或TRK融合蛋白，變得組成性活躍或過度表達，觸發細胞間信號級聯的激活。這些TRK融合蛋白作為癌基因的驅動因子，無論腫瘤起源於何處，都能促進腫瘤的擴散和生長。

Vitrakvi是一種首創的口服TRK抑製劑，其活性藥物​​成分larotrectinib是一種強效、口服、選擇性原肌球蛋白受體激酶（TRKs）抑製劑，旨在直接靶向TRK（包括TRKB、TRKB 、和TRKC），關閉導致TRK融合腫瘤生長的信號通路。 TRK融合驅動的腫瘤可以發生在身體的各個部位，常規治療方案（如手術、化療、放療等）通常不能取得令人滿意的治療效果。

Vitrakvi是一種與組織學無關（histology-independent）的治療方法，專門開發用於治療攜帶NTRK基因融合的腫瘤，而不管腫瘤起源於身體的哪個部位。在TRK融合腫瘤兒童和成人患者中，Vitrakvi具有強勁療效，包括針對原發性中樞神經系統（CNS）腫瘤和腦轉移瘤，均可提供高緩解率和持久緩解，無論患者年齡及腫瘤組織學如何。

2018年11月底，Vitrakvi在美國獲得全球首批，成為有史以來批准的第一個口服TRK抑製劑，該藥是一種與腫瘤類型無關的“不限癌種、廣譜”靶向抗癌藥。目前，Vitrakvi已在全球多個國家和地區獲得批准，包括美國和歐盟。

Vitrakvi®（larotrectinib）-FDA批准的第一款不定腫瘤類型TRK抑製藥物

美國食品暨藥物管理局FDA於2018年11月26日通過了Bayer以及Loxo Oncology共同研發的TRK抑製劑Vitrakvi®（larotrectinib）許可。這是第一個正式允許上市的TRK抑製藥物，用於神經營養受體酪氨酸激酶（NTRK）基因融合（基因融合），和無產生抵抗性突變，無轉移現象，或者不進行進行手術，並且無有效替代方案之幼童及成人實體瘤治療。

在TRK融合的癌症患者臨床試驗中，Vitrakvi的總反應比率（ORR）為75％（N = 55）（95％）。 CI，61％，85％），其中包括22％的完全反應（CR）率。

斯隆·凱特琳（Sloan Kettering）紀念中心早期藥物開發服務處處處長暨“在治療中，larotrectinib不受年齡或腫瘤類型的影響，產生了很好的治療效果。” larotrectinib臨床試驗全球首席研究員， David Hyman說。 “現在我們有了針對基因型，而不是腫瘤類型的藥物了。”

在TRK融合型癌症中，正常的NTRK基因因為DNA損傷，在非同源末端連接的DNA修復過程中與其他不相關的基因相互沾黏融合，最終導致能不售逐步，持續活化的TRK嵌入合蛋白大量表現，造成細胞發育異常以及癌化。

Vitrakvi由Bayer和Loxo腫瘤學共同研發，屬於中樞神經系統-主動的TRK抑製劑。黑色素瘤，GIST，結腸癌，軟組織肉瘤，唾液腺癌和嬰兒纖維肉瘤等多種不同的癌症都顯現出臨床改善。

「Vitrakvi的批准代表了許多人多年的工作以及研究成果的開花結果，帶來了TRK融合癌的第一種治療方法。雖然TRK融合很罕見，但在多種不同的癌症裡都可以看到這種拜耳製藥部執行委員會暨腫瘤學策略業務部門主管羅伯特·拉澤（Robert LaCaze）說。“突變的身影。在精準醫學來臨的時代，我們貫徹Bayer的承諾，為大家帶來癌症照護與治療的進步。 ”

參考資料：

https://www.biospace.com/article/releases/fda-approves-vitrakvi-larotrectinib-the-first-ever-trk-inhibitor-for-patients-with-advanced-solid-tumors-harboring-an-ntrk-gene-fusion-1-2-/?fbclid=IwAR0aW7MCOOxLPNAG3MJpuRtAqDU8KOfT0dlDBTGzZ9W5_6XRyncXl3v40Vw

https://global.trkcancer.com/?WHGRedir=1

阿斯利康/第一三共發布Enhertu治療乳腺癌最新數據

阿斯利康與合作夥伴第一三共製藥在2020年聖安東尼奧乳腺癌研討會（SABCS）上公佈了註冊II期試驗DESTINY-Breast01的最新結果。數據顯示，Enhertu（trastuzumab deruxtecan）在先前接受過2種或多種HER2靶向方案的轉移性乳腺癌患者中繼續顯示出令人印象深刻的療效和持久緩解。特別是，探索性分析顯示，估計有四分之三的患者在18個月時存活，這是令人鼓舞的里程碑式的生存數據。

DESTINY-Breast01是一項關鍵性、單臂、開放標籤、全球性、多中心、兩部分II期試驗，正在評估Enhertu（5.4mg/kg）作為單藥療法治療HER2陽性、不可切除性和/或轉移性乳腺癌患者安全性和有效性。該研究共入組了全球100多個臨床地點的184例患者，這些患者既往已接受過2種或多種HER2靶向方案，治療轉移性疾病的既往療法中位數為6種（範圍：2 -27），包括：trastuzumab-emtansine（T-DM1，100%的患者）、曲妥珠單抗（100%的患者）、pertuzumab（65.8%的患者）、其他抗HER2療法（54.3%的患者） 、激素療法（48.9%的患者）和其他系統性治療（99.5%的患者）。研究主要終點是總緩解率（ORR），由獨立中央審查委員會（ICR）評估；次要終點包括緩解持續時間（DoR）、疾病控制率（DCR）、臨床受益率、無進展生存期（PFS） 、總生存期（OS）。

會上公佈的更新結果顯示：中位隨訪20.5個月，Enhertu治療的ORR為61.4%、中位DOR為20.8個月、中位PFS為19.4個月。在一項關於OS的探索性里程碑分析中，在35%數據成熟度時的評估顯示，估計有74%的患者在18個月時仍然存活。而在之前中位隨訪11.1個月的分析中，ORR為60.9%、中位DOR為14.8個月、中位PFS為16.4個月。

Enhertu的總體安全性和耐受性與之前報導的一致，在較長的治療期間，很少發生額外的因不良事件導致的中斷治療。在最新分析中，18.5%的患者因不良事件而停止治療，而在之前的分析中，這一比例為15.2%。大多數間質性肺病（ILD）或肺炎的病例發生在治療的前12個月，結果表明發生ILD或肺炎毒性的風險與Enhertu的累積治療無關。根據獨立裁決委員會的判斷，報告了3例與治療相關的ILD新病例，包括1例1級、1例2級和1例死亡（5級）。 2例潛在的病例在數據截止時在等待裁決。繼續關注監測以確定肺部症狀並確保早期干預是必要的。

根據DESTINY-Breast01試驗的早期結果，Enhertu在美國和日本被批准用於治療HER2陽性、不可切除或轉移性乳腺癌。在美國，Enhertu是在FDA的加速審批程序下獲得批准，目前正在開展驗證性試驗。

乳腺癌是女性中最常見的癌症類型，約20%病例為HER2陽性。 HER2是一種酪氨酸激酶受體促生長蛋白，存在於多類腫瘤表面，在乳腺癌中與侵襲性疾病和更差的預後相關。目前，HER2陽性轉移性乳腺癌仍然無法治愈，許多患者最終會發生疾病進展。

Enhertu是一種靶向HER2的抗體偶聯藥物（ADC），是第一三共腫瘤學資產中的領先ADC，也是阿斯利康ADC科學平台中最先進的項目。 Enhertu是通過一種4肽鏈接子將靶向HER2的單抗trastuzumab（曲妥珠單抗）與一種新型拓撲異構酶1抑製劑DXd鏈接在一起，靶向遞送細胞毒製劑至表達HER2的癌細胞內，與常規化療相比，可減少細胞毒製劑的全身暴露。

目前，Enhertu在美國和日本已被批准用於治療不可切除性或轉移性HER2陽性乳腺癌成人患者、在日本被批准用於治療不可切除性晚期或複發性HER2陽性胃癌成人患者。

乳腺癌方面，阿斯利康和第一三共正在開展多項隨機III期臨床試驗，進一步評估Enhertu在HER2陽性轉移性乳腺癌患者中的作用，其中包括：

DESTINY-Breast02，正在評估Enhertu作為HER2陽性轉移性乳腺癌患者的三線治療方案；

DESTINY-Breast03，正在評估Enhertu作為這些患者的二線治療方案；

DESTINY-Breast04，正在評估Enhertu在HER2低表達轉移性乳腺癌患者中的作用。

參考資料：https://med.sina.com/article_detail_103_2_93420.html

乳腺癌腦轉移怎麼治？ADC藥物Enhertu疾病控制率超九成

乳腺癌病例中大約20%為HER2陽性，盡管近年來已取得治療進展並有多款新藥獲批，但在HER2陽性轉移性乳腺癌患者中仍存在著顯著的臨床需求。資料顯示，Enhertu是一種新一代ADC藥物，此前已獲批用於治療先前已接受了2種或2種以上的抗HER2治療方案的不可切除性或轉移性HER2陽性乳腺癌成人患者。

Enhertu國際研究數據
DESTINY-Breast01是一項關鍵性、單臂、開放標簽、全球性、多中心、兩部分試驗，評估了Enhertu(5.4mg/kg)作為單藥療法治療HER2陽性、不可切除性和/或轉移性乳腺癌患者安全性和有效性。該研究招募了184名不能切除或轉移的HER2陽性乳腺癌患者，這些患者接受了大量的預處理，包括使用Ado-trastuzumab-emtansine(T-DM1)和其他HER2靶向治療。納入意向治療分析的所有患者每3周接受推薦劑量的Enhertu，劑量為5.4 mg/kg。根據RECIST v1.1，試驗的主要終點由獨立的中心審查確認。

總體人群和中樞神經系統(CNS)亞組的基線特徵與之前接受過中位數為6次治療的每個人群非常匹配，100%的患者之前接受過T-DM1和曲妥珠單抗(赫賽汀)，62.5%和65.8%的患者之前接受過培妥珠單抗(Perjeta)治療。

數據顯示，Enhertu單藥(5.4mg/kg)治療的ORR為60.3%(n=111,95%CI:52.9-67.4)，其中完全緩解率(CR)為4.3%(n=8)、部分緩解率(PR)為56.0%。疾病控制率(DCR)為97.3%、中位緩解持續時間(DoR)為14.8個月(95%CI:13.8-16.9)、中位無進展生存期(PFS)為16.4個月(95%CI:12.7-不可估計)。

在基線時有CNS轉移的24名患者中，58.3%的患者具有確認的客觀緩解率 (ORR;95% CI，36.6%-77.9%)，4.2%達到完全緩解 (CR)，54.2%出現部分緩解 (PR) )，33.3%的患者病情穩定。CNS亞組的疾病控制率為91.7%，中位隨訪11.0個月時，CNS亞組的中位無進展生存期為18.1個月(95% CI，6.7-18.1)。

此外，在接受Enhertu治療的總體人群中，那些腦轉移患者的中位緩解持續時間更長，分別為16.9個月(95% CI，5.7-16.9)和14.8個月(95% CI，13.8-16.9)。CNS亞組的中位反應時間為2.8個月(95% CI，1.3-4.1)，而所有患者為1.6 個月(95% CI，1.4-2.6)。

安全性分析表明，中樞神經系統亞組和整體患者群體之間出現了一致的治療出現的不良事件 (TEAE)。主要的TEAE本質上是胃腸道或血液學。CNS亞組中的兩名患者因 TEAE 而非肺炎或間質性肺病 (ILD) 而停藥。在總體人群中，導致至少2名患者停藥的不良事件包括肺炎(n = 11)和 ILD(n = 5)。

Enhertu藥物介紹
商品名：Enhertu
藥品名：Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，DS-8201
生產商：阿斯利康/第一三共。

Enhertu是一種新一代抗體藥物偶聯物(ADC)，通過一種4肽鏈接子將靶向HER2的人源化單克隆抗體Trastuzumab(曲妥珠單抗)與一種新型拓撲異構酶1抑制劑Exatecan衍生物(DX-8951衍生物，DXd)鏈接在一起，可靶向遞送細胞毒制劑至癌細胞內，與通常的化療相比，可減少細胞毒制劑的全身暴露。此前，美國FDA已授予Enhertu突破性藥物資格，用於治療接受含鉑化療期間或之後病情進展、腫瘤中存在HER2突變的轉移性非小細胞肺癌患者。

溫馨提示：研究結果表明，Enhertu在先前已接受過多種療法的HER2陽性轉移性乳腺癌患者中顯示出了顯著的治療效果，大多數患者從治療中受益，該藥為那些醫療需求高度未滿足的患者群體帶來了全新的治療選擇。

再現牛藥！上市半年拿下四大癌種，FDA接連審批，全線打造HER2王牌地位！

DS-8201以獨特的藥物架構，全線挑戰HER2相關各大癌種，一藥打造HER2王牌地位。各癌種數據也在即將召開的2020ASCO多向發聲。王者風範，先睹為快！

DS-8201介紹DS-8201是一類ADC型藥物，由抗HER2的IgG1單抗通過連接體，與拓撲異構酶Ⅰ抑製劑Dxd（效能比伊立替康高10倍）組成，既可靶向結合抑制，也可裂解化學抗癌。相比國內上市的ADC型藥物T-DM1（HER2抗體+微管抑製劑），具有高細胞膜穿透性、高攜帶性優勢。劑型更加優化。目前該藥已在國外上市。

一、乳腺癌

DS-8201在乳癌方面有兩大優秀成績，一是強悍的後線保底能力，數據之高無藥可及，一個是破歷史性挑戰HER2低表達人群，依然能獲得好的療效數據，提示未來抗HER2治療會惠及更多HER2表達乳癌患者。

1.FDA獲批：HER2陽性乳癌救星！保底及入腦能力強悍，赫賽汀、TDM1耐藥後還能有效！

HER2陽性（IHC 3+ or IHC 2+/ISH+）乳癌類型占所有乳癌的20%左右，目前臨床上雖有多種HER2藥物可用，但對於多線治療耐藥的後線患者的可用藥物少之又少，療效不理想。

DS-8201基於DESTINY-Breast01研究結果，表現出強勁的後線挽救能力。研究納入了既往接受過曲妥珠單抗（赫賽汀）、帕托珠單抗、T-DM1（ADC型抗HER2藥）治療進展的HER2陽性晚期乳腺癌患者，接受DS-8201單藥治療。患者既往治療中位治療線數為6（2-27）。

結果顯示，共有184例患者接受5.4mg/kg的DS-8201，ICR確認的ORR達到了60.9%，其中有11例（6%）患者為完全緩解（CR）。 DCR（疾病控制率）為97.3%。臨床獲益率（CBR=CR+PR+SD≥6個月）為76.1%。中位DOR為14.8個月。中位PFS為16.4個月。中位OS（總生存期）未達到，1年生存率預估為86%。

在24例腦轉移患者中，中位PFS為18.1個月，入腦能力強悍。基於該研究，2019年12月21日FDA正式批准DS-8201用於HER2陽性乳腺癌的後線治療。藥物國外可及。

2.JCO發文：DS-8201後線挑戰HER2低表達患者，37%有效率！

在JCO發布的1b期研究中，納入了54例HER2低表達（IHC 2+/ FISH陰性或IHC 1+）乳腺癌患者組數據。這些患者既往接受過7.5線（中位數）治療方案，其中83.3%患者接受過≥5線治療。 HER2 2+/ISH-患者佔48.1%，HER2 1+患者佔51.9%。 9.3%患者基線有腦轉移。整體來看，納入人群屬於多線耐藥、難治類型。

DS-8201的用藥劑量為5.4或6.4mg/kg，3週一次靜脈給藥。

結果顯示，ICR（獨立中心委員）評估的確認ORR（客觀緩解率）為37%，DCR（疾病控制率）為83.3%。研究者報導的確認ORR為44.4%，DCR為87%，中位DOR（緩解持續時間）為10.4個月，中位PFS（無進展生存期）為10.4個月。中位OS（總生存期）為29.4個月。

該研究的成功意義非凡，未來HER2治療框架將隨之擴延，惠及更多乳癌患者。

二、非小細胞肺癌

DS-8201挑戰HER2突變的經治晚期非小細胞肺癌患者，有效率高達61.9%

在2018年WCLC中，公佈了DS-8201在肺癌的I期研究結果，DS-8201治療HER2突變非小細胞肺癌可達到72.7%（8/11）的有效率。

基於此，II期多中心臨床研究DESTINY-Lung01試驗開展，研究納入了HER2過表達及HER2突變的晚期非鱗非小細胞肺癌患者。此次ASCO公佈的是HER2突變患者組的治療療效。

研究納入了42例HER2突變的非小細胞肺癌患者，其中45.2%的患者俱有腦轉移，90.5%的患者接受含鉑化療，54.8%接受過PD1/PDL1單抗治療。中位治療線數為2（1-6線）。

結果顯示，在中位隨訪8個月的時間後，有效率ORR為61.9%，DCR為90.5%。秒殺了目前肺癌方面的HER2的一眾藥物。預估的中位PFS是14個月。伴隨ASCO如此強勁數據的報導，FDA迅速公佈了突破性療法認定！獲批也有望！

三、胃癌

DS-8201治療多線耐藥後的HER2陽性胃癌，後線有效率高達51.3%！

在DS-8201的1階段試驗中，晚期HER2+胃癌患者中，客觀反應率為43.2%，中位PFS為5.6個月。基於此，2期臨床研究DESTINY-Gastric01，一項DS-8201治療HER2表達的晚期胃癌或胃食管腺癌患者的開放標籤，多中心，隨機的，2期研究開展。

研究納入了既往中位治療2線疾病進展的HER2陽性的晚期胃癌及胃食管結合部腫瘤，44.4%的患者接受了3線治療，所有患者均接受了抗HER2治療。入組患者以2：1分組到DS-8201組（125例）或PC化療組（62例）。

到2019年11月8日的數據截止日， DS-8201治療的患者客觀緩解率為51.3%，（包含11例完全緩解和50例部分緩解），對比接受PC治療的患者客觀緩解率為14.3% ；確認的客觀緩解率為42.9% vs 12.5%；疾病控制率為85.7% vs 62.5%，中位反應時間為11.3 vs 3.9 月；中位PFS為5.6 vs 3.5 月。使用DS-8201治療的患者OS明顯持續很久；12個月的OS為5.6 vs 3.5 個月。

基於該研究的ASCO披露，FDA同步授予了突破性療法稱號。為多線耐藥後的HER2陽性胃癌患者提供高效的解決方案。

四、結直腸癌

DS-8201治療HER2陽性的轉移性結直腸癌患者，後線有效率高達45.3% DESTINY-CRC01研究是一項DS-8201治療HER2表達、RAS-野生型結直腸癌的2期，開放標籤，的多中心研究，入組患者均接受過至少2線治療方案出現進展，接受每三週一次DS-8201 6.4mg/kg治療。

為了盡可能細緻分析，研究患者被分為3組，

A: HER2 IHC 3+ or IHC 2+/ISH+;

B: IHC 2+/ISH2;

C: IHC 1+。

在數據截止日，78例患者接受了DS-8201治療。中位年齡為58.5歲，52.6%患者為男性，89.7%患者有左結腸或直腸癌；先前方案的中位數為4；所有患者之前都接受過伊立替康治療。中位治療反應為3.5個月；38.5%患者繼續DS-8201治療。

確認的ORR在隊列A（HER2陽性）為45.3%，包括1例完全緩解，23例部分緩解。既往接受過抗HER2治療的患者的客觀緩解率為43.8%。疾病控制率為83.0%；中位PFS為6.9個月；中位OS未達到。隊列B或C未觀察到反應。

總體上，DS-8201 6.4 mg/kg ,每3週一次，在HER2表達的結直腸癌患者標準化治療方面顯示了非凡的活性，安全性與之前的結果一致。 45.3%的後線有效率也非常地漂亮！

五、更多癌種在擴延

除了上述已公佈臨床數據的癌種，今年的ASCO中也報導了幾項正在開展的臨床研究，牛藥的輝煌腳步未曾停止！

1.DS-8201治療HER2陽性膽管癌患者，2020年1月已經入組15例患者。

2.DS-8201聯合K藥治療HER2陽性晚期乳癌及肺癌患者，研究自2020年2月已經開始入組。

DS-8201以優化的藥物構型，創造了各癌種強勢的後線療效數據，引領打造HER2泛癌種的治療新天地。期待更多類似的牛藥現身，持續增效，愈瘤有望！

治療NSCLC！ AZ/第一三共Enhertu斬獲第3個突破性療法認定

阿斯利康和第一三共聯合宣布，雙方共同開發的靶向HER2的抗體偶聯藥物（ADC）Enhertu（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki）獲得美國FDA授予的突破性療法（BTD）認定，用於治療HER2陽性，在鉑類治療中或治療後疾病進展的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者。

這是Enhertu在美國獲得的第3個BTD認定，也是在全球範圍內獲得的第4項快速監管認定。該藥剛於上週（5月12日）獲FDA授予治療HER2陽性，不可切除或轉移性胃癌或胃食管連接部腺癌患者的突破性療法認定；2019年12月獲得FDA加速批准，用於在轉移性疾病中已接受過2種或2種以上抗HER2藥物治療的HER2陽性轉移性乳腺癌成人患者；2020年3月，獲得日本厚生勞動省（MHLW）批准，用於治療HER2陽性、不可切除性或轉移性、在先前化療後復發的乳腺癌患者（限用於對標準治療無效或不耐受的患者）。

肺癌是世界上導致患者死亡數目最高的癌症類型之一，NSCLC作為最常見的肺癌，轉移性疾病患者的癒後特別差，診斷後五年存活率只有6%-10%。 HER2是指人表皮生長因子受體2，當這一受體發生突變時會導致部分癌症的，在乳腺癌、卵巢癌、胃腸道癌症和肺癌裡都發現了HER2基因的異常現象，其中HER2突變約佔NSCLC病例的2%-4%。

該突破性療法認定是基於Enhertu在正在進行的2期臨床DESTINY-Lung01的試驗數據和已在Cancer Discovery上發表的1期試驗數據。

3月份，第一三共和阿斯利康公佈了共有60名經治HER2突變或過度表達的癌症患者參與的1期臨床研究的結果，其中包括18名NSCLC患者，20名大腸癌（CRC）患者，和其他幾名不同腫瘤類型的患者。數據顯示，Enhertu使28.3%的患者腫瘤縮小，並使患者的中位無進展生存期（PFS）達到7.2個月。其中，NSCLC患者的客觀緩解率最高，有55.6%的患者腫瘤被縮小，中位緩解時間達10.7個月。在攜帶HER2突變的NSCLC患者中的療效更為明顯，Enhertu使該組中72.7%的患者得到緩解。

DESTINY-Lung01是一項全球性、多中心、開放標籤2期研究，評估Enhertu在170例HER2突變（n=90）或HER2過表達的（n=80）、不可切除和轉移性非鱗狀NSCLC患者中的安全性和有效性。這些患者經過一種或多種療法（包括化療、分子靶向療法和免疫療法）治療後疾病仍進展。主要終點是客觀反應率（ORR），主要的次要終點包括反應時間、疾病控制率、無進展生存期和總體生存期。

目前的數據顯示，DESTINY-Lung01試驗中Enhertu的耐受性和總體安全性與1期臨床結果相一致。最常見的不良事件（n=42）是胃腸道和血液系統疾病，包括噁心、脫髮、貧血、食慾下降和中性粒細胞減少。 HER2突變型NSCLC患者中有5例與藥物相關的間質性肺病（ILD）和肺炎，均為2級。沒有與ILD相關的死亡。

Enhertu利用第一三共特有的ADC技術，將人源HER2抗體曲妥珠單抗通過四肽接頭與一種新型拓撲異構酶1抑製劑鏈接，靶向癌細胞，並將藥物遞送至細胞內部。相比通常的化療方式，這類新型藥物可以降低化療藥的毒副作用。 2019年3月，阿斯利康與第一三共達成總價值高達69億美元合作，共同開發Enhertu。 Enhertu作為阿斯利康和第一三共的重點開發項目，雙方計劃展開超過40項臨床試驗，探索Enhertu在治療各種HER2表達水平或HER2突變的癌症患者的潛力，包括胃癌、結直腸癌和肺癌，以及HER2低表達的乳腺癌。

在即將舉行的的ASCO年會上，阿斯利康和第一三共將報告Enhertu在治療HER2陽性晚期胃癌患者的臨床試驗Destiny-Gastric01、治療HER2陽性轉移性結直腸癌患者的Destiny-CRC01以及治療HER2陽性NSCLC患者的Destiny-Lung01的試驗結果。

PD-L1免疫療法 Durvalumab 在一線廣泛期小細胞肺癌(SCLC)中開展的III期CASPIAN研究取得了卓越的總生存期(OS)結果

阿斯利康發布III期CASPIAN研究結果

延伸SCLC總存活率以望成為一線治療藥物

肺癌分為非小細胞肺癌(NSCLC)和小細胞肺癌(SCLC，約佔15%)，而SCLC更是目前男性和女性因為肺癌致死的主因，約佔所有癌症死亡率的20%。 SCLC是一種侵襲性強、快速生長的癌症，儘管最初對鉑類基礎化療有反應，然而它會迅速復發和進展。約67%的SCLC患者確診時已屬廣泛期，並已廣泛擴散至整個肺部或身體其他部位，僅有6%的SCLC患者診斷後5年仍存活，所以這疾病的預後很差。如今阿斯利康宣布PD-L1免疫療法Durvalumab 在一線廣泛期小細胞肺癌(SCLC)中開展III期CASPIAN研究，按獨立數據監測委員會中期分析指，該研究已達到預期終點，並取得卓越總生存期(OS)結果，它不但寄望能給予SCLC患者有更多治療選擇，亦有望成為一線治療的新藥物。

CASPIAN研究

Caspian试验是一项关于广泛期SCLC患者一线治疗的随机、开放标签、多中心、全球、III期试验。结果显示，与单用化疗相比，Durvalumab联合标准治疗依托泊苷和铂类化疗患者的OS 具有显著统计和临床意义的得益，其治疗方案的安全性和耐受性与药物已知的安全性特征一致。 Durvalumab 是人源化单克隆抗体，结合程序死亡配体-1(PD-L1) 并阻断PD-L1与PD-1和CD80的相互作用，对抗肿瘤的免疫逃逸并诱导免疫应答。阿斯利康还对Durvalumab单药和Durvalumab联合tremelimumab (一种抗CTLA-4单克隆抗体)用于多种癌症治疗测试，包括NSCLC、SCLC、膀胱癌、头颈癌、肝癌、宫颈癌、胆道癌和其他实体瘤进行了试验，令到癌症治疗覆盖面更广更多。

是項試驗更比較Durvalumab聯合依托泊苷、順鉑或卡鉑化療，或Durvalumab和Tremelimumab聯合化療與單用化療的效果。在試驗組中，患者接受最多4個週期化療，與對照組允許最多6個週期的化療和預防性顱內照射， 該試驗已在22個國家的200多個中心開展，包括美國、歐洲、南美、亞洲和中東等地均有參予，其試驗以OS為主要終點。

原文: https://cancerinformation.com.hk/web/2019/07/08/20097/

度伐魯單抗 (Durvalumab) 可望成為第三期非小細胞肺癌的治療新標準

過往化療和放射治療是第三期非小細胞肺癌的標準療法，可是患者的未來五年存活率平均只有少於三成，效果不太理想。近年來，科學家們嘗試透過強化人體免疫系統來擊退癌症，並研發出一種稱為免疫檢查點抑製劑的新型藥物。這些藥物透過靜脈注射進入體內，能夠阻攔 PD-1/PD-L1，一種能抑制體內 T 細胞免疫作用的蛋白質。因此透過抑制 PD-1/PD-L1 的藥物，便能減低這些蛋白的作用，並啟動 T 細胞對抗癌症。

最近，美國 Moffitt 癌症研究中心進行了一項名為 PACIFIC 的臨床研究，目的是調查 PD-1/PD-L1 抑製劑度伐魯單抗在第三期非小細胞肺癌的治療效果。這項研究共有 709 名患有局部、第三期、並無法作手術的非小細胞肺癌人士參與。所有患者均同時進行化療和放射治療，並且疾病沒有惡化跡象。

2017 年第一階段研究結果已顯示，接受度伐魯單抗治療一組的無惡化生存期 (即治療開始後癌症並沒有惡化所經過的時間) 比接受安慰劑對照組的顯著延長。而這次 2018 年更新結果顯示，度伐魯單抗組的兩年後整體存活率達 66.3%，比安慰劑對照組的存活率高出約十個百分點。總括而言，度伐魯單抗組比對照組的存活率提高了 32%。另外，度伐魯單抗組的無惡化生存期 (中位數) 達 17.2 個月，而對照組則只有 5.6 個月。至於從局部癌症演變為擴散型癌症所經過的時間 (中位數)，度伐魯單抗組為 28.3 個月，相比對照組的 16.2 個月長約一年。以上這些在度伐魯單抗組觀察到的更佳治療效益在不同組別人士都能看到，包括不同性別和曾否吸煙等。

安全性方面，度伐魯單抗組當中有 29.1% 患者有嚴重級別的副作用，而對照組則有 23.1%。至於因藥物副作用導致死亡的比率，度伐魯單抗組和對照組分別是 4.4% 和 6.4%。根據這次研究發現，度伐魯單抗加以標準化療和放射治療在第三期非小細胞肺癌有顯著療效，包括延長生存期和阻慢癌症惡化和擴散。相比第一階段研究結果，這次更新資料沒有發現度伐魯單抗導致任何新的不良反應。因此，這新型免疫檢查點抑製劑可望成為第三期非小細胞肺癌的治療新標準。

資料來源：Antonia SJ et al. N Engl J Med. 2018; DOI:10.1056/NEJMoa1809697.

膽管癌免疫治療首個III期數據出爐！受益但問題依然存在

對於晚期膽道系統腫瘤（包括肝內膽管癌、肝外膽管癌和膽囊癌），GC化療方案（吉西他濱+順鉑）一直是標準一線治療，儘管療效一般，但這個方案在最近十年都沒能被撼動。

日前召開的2022年美國臨床腫瘤學會胃腸道癌症研討會(ASCO GI)上，公佈了一項在未經系統治療的晚期膽道系統腫瘤患者中開展的III期研究（TOPAZ-1）數據。結果顯示，與安慰劑+化療相比，度伐利尤單抗聯合化療顯示出具有統計學意義和臨床意義的總生存期（OS）延長。

具體而言，度伐利尤單抗聯合化療組的死亡風險相比單獨接受化療降低了 20%。隨訪18個月時，度伐利尤單抗聯合組的總生存率為 35.1%，而單獨化療組的總生存率為 25.6%。隨訪至2年時，兩組總生存率分別為 24.9% 和 10.4%。

TOPAZ-1試驗的主要研究者（PI），來自韓國首爾國立大學醫學院腫瘤內科的Do-Youn Oh 博士在口頭報告中表示：“TOPAZ-1 是第一項證實在標準化療中添加免疫療法可以提高膽道癌存活率的III期試驗，而且不會引起任何新的嚴重副作用。這種有效的一線療法，可能成為晚期膽道癌患者的新標準治療”。

在針對該研究的討論中，來自約翰·霍普金斯大學西德尼·坎摩爾綜合癌症中心(SKCCC)腫瘤科的 Nilofer Saba Azad博士指出，總體而言，“我們看到了在生存率和緩解率方面的誘人益處。

然而，她指出仍然存在一些懸而未決的問題，主要與亞組分析有關。

晚期膽道癌，高度未滿足需求

膽道癌是一組相對罕見且異質的癌症，近年全球發病率正在上升。

既往研究表明，檢查點抑制可能會導致抗腫瘤免疫反應。先前的II期試驗表明，度伐利尤單抗聯合吉西他濱和順鉑在晚期膽道癌中顯示出有希望的抗腫瘤活性。 TOPAZ-1是一項更大規模的 3 期試驗，以進一步研究這種效應。

該試驗共計入組了685例局部晚期、復發性或轉移性膽道癌患者。其中 56% 是肝內膽管癌，近 20% 肝外膽管癌，膽囊癌佔 25% 左右。

該試驗在美國以及歐洲、南美和亞洲的17個國家進行。近 55% 的隊列來自亞洲，包括韓國、泰國、日本和中國。

所有患者均接受吉西他濱（1000 mg/m2）和順鉑（第1天和第8天25 mg/m2 ，每3週一次）化療，最多8個週期。

患者在化療前隨機接受度伐利尤單抗（每 3 週 1500 mg ）或安慰劑，化療後也接受度伐利尤單抗（每 4 週1500 mg）或安慰劑，直至疾病進展或出現不可接受的毒性。

隨訪約 1 年時，研究者發現聯合度伐利尤單抗顯著提高了總生存期（風險比 [HR]=0.80；95% CI 0.66-0.97；P= 0.021）。兩組的中位OS分別為12.8個月和11.5個月。

從生存曲線上看，隨著時間延長，患者的生存獲益進一步增大。在半年以內，免疫的生存獲益比較小，HR=0.91；半年以後，HR 下降至 0.74。

與安慰劑相比，度伐利尤單抗聯合組的無進展生存期也顯著提高：7.2個月 vs 5.7個月（HR，0.75；95% CI 0.63-0.89；P = 0.001）。

免疫治療也提高了客觀緩解率（ORR），兩組的 ORR 分別為 26.7% 和 18.7%；但兩組的疾病控制率相似，分別為 85.3% 和 82.6%；中位緩解時間也相似，分別為6.4個月和6.2個月。

最常見的不良事件是貧血（48.2%）、中性粒細胞減少（31.7%）和噁心（40.2%）。度伐利尤單抗聯合組發生 3/4 級不良事件的比例為 75.7%，而安慰劑組為 77.8%，這提示兩組的大部分副作用來自化療。在化療基礎上聯合免疫治療沒有進一步增加3/4 級治療相關不良反應（TRAE），兩組分別為62.7% 和 64.96%。治療相關嚴重不良事件（SAE）的發生率也相似，分別為 15.7% 和 17.3%。兩組分別有 8.9% 和 11.4% 的患者因治療相關毒性停用研究藥物。

有獲益，但問題依然存在

在針對該研究的討論中，Nilofer Saba Azad博士指出亞洲患者佔隊列的一半以上，與其他亞組相比，似乎從試驗組獲益更多。

Azad博士還指出，入組時患有非轉移性疾病患者的生存獲益更佳，需要更多數據來說明這如何影響預後。此外，不同PD-L1水平亞組沒有統計學顯著差異，這也是需要進一步探索的地方。有關病毒性肝炎、肝吸蟲感染和肝硬化也存在尚未解答的疑惑，希望這些問題會納入TOPAZ-1研究的最終分析。

在國內某三甲醫院肝膽外科醫生看來，TOPAZ-1研究足以改變指南，成為晚期膽道系統腫瘤的標準一線治療。然而，療效數據有些不盡如人意，中位OS的延長只有1.3個月。儘管隨著時間延長，患者獲益進一步增大；但如果仔細看生存曲線，兩組之間的差別是在6個月後才慢慢出現。

此外，這項研究在設計上跟臨床實踐也存在一些差別。 “對於晚期膽道系統腫瘤患者，在 8 個週期的化療結束之後，考慮到鉑類的累積毒性，一般會停用，但吉西他濱可能會維持下去，直至失去臨床獲益或不可耐受的毒性。但這項研究中，對照組在 GC 化療滿8個週期之後直接停藥，跟臨床實踐不完全一致。”

1.Potential New Standard of Care for Biliary Tract Cancer（https://www.medscape.com/viewarticle/967102?src=rss#vp_2）

2.A phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled study of durvalumab in combination with gemcitabine plus cisplatin (GemCis) in patients (pts) with advanced biliary tract cancer (BTC): TOPAZ-1.2022 ASCO GI Oral#378.

資料來源：https://med.sina.cn/article_detail_103_2_112124.html

ALK陽性肺癌一線治療！武田新一代ALK抑製劑Alunbrig獲美國FDA批准，療效顯著優于輝瑞Xalkori！

2020年05月23日訊/生物谷BIOON/ --武田製藥（Takeda）近日宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已批准靶向抗癌藥Alunbrig（brigatinib），作為一種單藥療法，一線治療間變性淋巴瘤激酶陽性（ALK+）轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。此次批准擴大了Alunbrig的當前適應症，納入了一線治療。在歐盟，Alunbrig於今年4月初獲批，一線治療先前沒有接受過ALK抑製劑的ALK+NSCLC成人患者。

ALK+NSCLC患者，特別是那些已經發生腦轉移的患者，迫切需要在一線治療環境中被證明有效的額外治療方案。來自III期ALTA-1L試驗的數據顯示，與Xalkori相比，Alunbrig一線治療ALK+NSCLC顯示出強大的整體療效和顱內療效。該藥的批准代表著一個重大進步，將為美國新診斷的ALK+NSCLC患者，提供一個重要的一線治療選擇。

Alunbrig是新一代酪氨酸激酶抑製劑（TKI），旨在靶向和抑制ALK基因改變。在美國和歐盟，Alunbrig之前已被批准：作為一種單藥療法，用於先前接受過crizotinib（克唑替尼，品牌名：Xalkori，輝瑞公司產品）治療的ALK+NSCLC成人患者。

武田全球腫瘤事業部總裁Teresa Bitetti表示：“我們對Alunbrig治療新診斷的ALK+NSCLC患者、特別是有腦轉移的患者顯示出的積極結果感到非常自豪。通過一個強有力的臨床發展項目和正在進行的NSCLC治療領域的調查，武田致力於為那些生活在毀滅性肺癌並且需要新選擇的患者找到解決方案。我們認為，對Alunbrig的批准是朝著正確方向邁出的重要一步，代表著武田更廣泛的肺癌投資組合取得了重大進展。”

Alunbrig單藥一線治療適應症的批准，基於III期ALTA 1L研究的結果。該研究在275例先前沒有接受過ALK抑製劑治療的ALK+局部晚期或轉移性NSCLC患者中開展，比較了Alunbrig與Xalkori（crizotinib，克唑替尼）用於一線治療的療效和安全性。 Alunbrig組和Xalkori組的中位年齡分別為58歲、60歲，基線檢查時有腦轉移的患者比例分別為29%、30%，先前接受過化療治療晚期或轉移性疾病的患者比例分別為26 %、27%。研究的主要療效指標是盲法獨立審查委員會（BIRC）評估的無進展生存期（PFS），其他療效觀察指標包括：根據實體瘤療效評價標準1.1版(RECIST v1.1)評價的總緩解率（ ORR）和顱內ORR。

經過2年多的隨訪，ALTA 1L研究結果顯示，Alunbrig優於Xalkori，具有顯著的抗腫瘤活性，尤其是在腦轉移患者中。

具體數據顯示，根據BICR評估，經過2年多的隨訪：（1）在整個研究群體（意向性治療[ITT]群體）中，Alunbrig與Xalkori相比將無進展生存期延長一倍（中位PFS ：24個月vs 11.0個月）、將疾病進展或死亡風險降低51%（HR=0.49）；在基線腦轉移患者中，Alunbrig與Xalkori相比將顱內疾病進展或死亡風險顯著降低69%（ HR=0.31）。 （2）在整個研究群體中，Alunbrig與Xalkori相比將總緩解率（ORR）提高（74%[95%CI:66-81] vs 62%[95%CI:53-70]）；在基線腦轉移患者中，Alunbrig與Xalkori相比將顱內ORR大幅提高（78%[95%CI:52-94] vs 26%[95%CI:10-48]）。

科羅拉多大學癌症中心肺癌研究醫學博士Ross Camidge表示：“ALTA 1L試驗的結果為一線治療方案非常少的ALK+NSLCL患者群體帶來了一種新的療法，數據證實Alunbrig療效優於Xalkori。與Xalkori相比，Alunbrig顯示出更高的療效，特別是在那些在基線檢查時有腦轉移的患者中，並且具有較低的藥片負擔，每天僅需一片，而Xalkori需要每日2次每次1片。藥片負擔是長期控制疾病的一個重要因素。這些數據確立了Alunbrig在一線治療的潛力，我相信FDA的批准將為醫生和病人打開一扇新的可能性之窗。”

在全球範圍內，肺癌是癌症死亡的主要病因之一，據估計每年有180萬人確診肺癌。 NSCLC是最常見的肺癌類型，約佔所有肺癌病例的85%。 ALK是在NSCLC中發現的第2個治療靶點，存在於大約3%-5%的NSCLC患者中，尤其是不吸煙的年輕腺癌患者。這些患者的ALK基因往往會與其他基因產生融合，生成ALK融合蛋白，這一突變會導致腫瘤生長。

Xalkori是由輝瑞研發的全球首個ALK靶向治療藥物，該藥的上市極大地改變了晚期ALK+NSCLC患者的臨床治療，但病情惡化往往不可避免，當腫瘤對Xalkori無響應後，患者鮮有治療方案。

Alunbrig的活性藥物成分為brigatinib，這是一種新一代的ALK抑製劑，能夠抑制ALK以及ALK融合蛋白，從而抑制腫瘤的生長。 brigatinib由Ariad製藥公司發現，武田於2017年2月耗資52億美元收購Ariad獲得了這款產品。

Alunbrig於2017年4月獲美國FDA加速批准上市。目前，Alunbrig已在全球40多個國家被批准，用於二線治療接受Xalkori後病情進展或對該藥不耐受的ALK+NSCLC患者。在歐盟和美國，Alunbrig還被批准作為一種單藥療法，用於先前沒有接受過ALK抑製劑治療的ALK+NSCLC成人患者。

之前，美國FDA已授予brigatinib治療對Xalkori耐藥或不耐受的ALK+NSCLC的突破性藥物資格，同時也被授予治療ALK+NSCLC、ROS1+和EGFR+NSCLC的孤兒藥資格。 （http://xn--bioon-b36lv0nm59c.com/）

原文出處：U.S. FDA approves Takeda’s ALUNBRIG® (brigatinib) as a First-Line Treatment Option for Patients Diagnosed with Rare and Serious Form of Lung Cancer

膀胱癌一線免疫治療！默克/輝瑞Bavencio維持治療III期臨床顯著優於標準護理，延長患者生存期！

輝瑞（Pfizer）與合作夥伴默克（Merck KGaA）近日公佈了抗PD-L1療法Bavencio（avelumab）一線維持治療局部晚期或轉移性尿路上皮癌（UC）III期JAVELIN Bladder 100研究（NCT02603432）中期分析的總生存期（OS）結果。

數據顯示，研究達到了主要終點：與最佳支持護理（BSC）相比，Bavencio聯合BSC顯著延長了OS。

值得一提的是，JAVELIN Bladder 100研究標誌著III期試驗中第一次有一種免疫療法在一線治療局部晚期或轉移性UC方面顯示出OS數據優於標準護理。

Bavencio是由輝瑞和默克合作開發的一款免疫腫瘤學藥物，於2017年5月獲得美國FDA加速批准，治療局部晚期或轉移性尿路上皮癌（mUC）患者，具體為：

（1）含鉑化療期間或化療後病情進展的患者；

（2）手術前（新輔助治療）或手術後（輔助治療）接受含鉑化療12個月內病情進展的患者。該批准基於腫瘤緩解數據和緩解持續時間。

JAVELIN Bladder 100研究是一項驗證性III期研究，旨在支持將Bavencio治療UC適應症由加速批准轉為完全批准。

今年4月，基於該研究的中期分析陽性結果，輝瑞和默克向美國FDA提交了一份補充生物製品許可申請（sBLA）：將Bavencio用於局部晚期或轉移性UC患者的一線維持治療。同時，FDA已授予Bavencio用於該適應症的突破性藥物資格（BTD），目前該sBLA正由FDA根據實時腫瘤學審查（RTOR）試點項目進行審查。

JAVELIN Bladder 100是一項多中心、多國、隨機、開放標籤、平行組研究，在完成一線含鉑化療後病情沒有進展的局部晚期或轉移性UC患者中開展，評估了Bavencio聯合最佳支持護理（ BSC）與單用BSC用於一線維持治療的療效和安全性。

研究中，共有700例在誘導化療後病情沒有進展（根據RECIST v1.1評價）的患者，被隨機分配進入Bavencio+BSC治療組或BSC治療組。主要終點是所有隨機化患者和PD-L1陽性腫瘤患者中的總生存期（OS）。

該研究中，BSC將由治療醫生酌情實施，可以包括抗生素治療、營養支持、代謝紊亂糾正、優化症狀控制和疼痛管理（包括姑息放療）等。 BSC不包括任何積極的抗腫瘤治療，但股息局部放射治療孤立性病灶是可以接受的。

結果顯示，在中期分析時，研究已達到OS主要終點：在2個共同主要群體（全部隨機化患者，PD-L1陽性腫瘤患者）中，與BSC相比，Bavencio+BSC使OS取得了統計學意義的顯著改善。

具體數據為：在所有隨機化患者中，與BSC組相比，Bavencio+BSC組中位OS顯著延長（21.4個月vs 14.3個月）、死亡風險降低31%、12個月生存率（71% vs 58%）和18個月生存率（61% vs 44%）大幅提高。

在PD-L1陽性腫瘤患者中，與BSC相比，Bavencio+BSC顯示出更大的OS益處、將死亡風險降低幅度達44%。該研究中，Bavencio的安全性與JAVELIN單藥臨床開發項目中一致。

根據該研究，Bavencio是第一個在臨床試驗中一線治療晚期UC使OS取得統計學意義顯著改善的免疫療法。

過去30年來，化療一直是晚期尿路上皮癌患者的一線護理標準。雖然這對許多患者來說是一個有效的短期選擇，但大多數患者最終將經歷疾病進展，這強調了需要更多的治療選擇。根據JAVENLIN Bladder 100研究的積極總生存期（OS）結果，Bavencio有潛力改變臨床實踐。

Bavencio屬於PD-(L)1腫瘤免疫療法，這是當前備受矚目的一類腫瘤免疫療法，旨在利用人體自身的免疫系統抵禦癌症，通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路使癌細胞死亡，具有治療多種類型腫瘤的潛力。

Bavencio在臨床前模型中已被證明可以同時參與適應性免疫和先天性免疫功能。 Bavencio通過阻斷PD-L1與PD-1受體的相互作用，已被證明在臨床前模型中釋放了對T細胞介導的抗腫瘤免疫應答的抑製作用。

在美國，Bavencio於2017年3月獲FDA加速批准，用於治療12歲及以上兒科和成人轉移性默克爾細胞癌（mMCC）的治療，此次批准使該藥成為全球首個治療mMCC的腫瘤免疫療法，這是一種比黑色素瘤預後更差的侵襲性皮膚癌。 2017年5月，Bavencio再獲美國FDA加速批准，用於：

（1）含鉑化療期間或化療後病情進展的局部晚期或轉移性尿路上皮癌（mUC）患者；

（2）手術前（新輔助治療）或手術後（輔助治療）接受含鉑化療12個月內病情進展的局部晚期或轉移性尿路上皮癌（mUC）患者。

2019年5月，Bavencio與酪氨酸激酶抑製劑Inlyta（axitinib，阿昔替尼）聯合治療方案獲FDA批准，一線治療晚期腎細胞癌（RCC）患者。

https://news.bioon.com/article/6757087.html

默克/輝瑞PD-L1抑製劑獲FDA突破性療法認定

德國默克（Merck KGaA）與輝瑞（Pfizer）公司共同宣布，已向美國FDA遞交其聯合開發的PD-L1抗體Bavencio（avelumab）的補充生物製品許可申請（sBLA），作為一線維持療法治療局部晚期或轉移性尿路上皮癌（UC）患者。同時，FDA還授予該療法突破性療法認定，並決定將使用實時腫瘤學審評（RTOR）試點項目進行審評。

尿路上皮癌是最常見的膀胱癌，佔膀胱癌總數的90%。通常推薦的一線治療手段為基於順鉑的化療，如果患者因為健康原因無法接受這種治療手段，基於卡鉑（carboplatin）的化療是他們的下一個選擇。然而，少於一半的患者會對基於卡鉑的治療方案產生響應，他們的預後與接受基於順鉑的治療相比更為不良。

Bavencio是德國默克與輝瑞共同開發的全人源化PD-L1單抗，通過結合PD-L1，它可以防止癌細胞使用PD-L1來逃避免疫細胞的抗腫瘤反應，激活T細胞參與殺傷腫瘤。 Bavencio已獲得FDA批准用於治療轉移性默克爾細胞癌（MCC），和接受過化療的局部晚期或轉移性UC患者。

該項申請的遞交是基於3期臨床試驗JAVELIN Bladder 100獲得的積極結果。該試驗是一項隨機，多中心的臨床研究，共有700名已接受過誘導化療，且疾病未出現進展的局部晚期或轉移性UC患者參與其中。

患者被隨機分配分別接受Bavencio與最佳支持護理（BSC）構成的一線維持療法，或BSC的治療。試驗結果表明，與BSC治療組相比，Bavencio聯合療法顯著延長UC患者的總生存期（OS），達到試驗的主要研究終點。該試驗的詳細數據將在未來的醫學會議上公佈。

“Bavencio是第一款在3期臨床試驗中證明顯著改善局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者的總生存期的免疫療法，”輝瑞全球產品開發部，腫瘤學首席開發官Chris Boshoff博士說： “我們很高興Bavencio可以獲得突破性療法認定，並將通過實時腫瘤學審評試點項目進行審評，這將加速患者受益於這款療法的進程。”

丹娜—法伯癌症研究所發現藥物組合(Avelumab與axitinib)或可作為晚期腎癌的新標準療法

2019年2月16日——美國麻塞諸塞州波士頓訊

兩種藥物的組合療法（其中一種為免疫療法藥物）可作為轉移性腎癌（metastatic kidney cancer）患者的新型一線療法，來自丹娜—法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）的一位研究人員在一項三期臨床試驗（a phase 3 clinical trial）結果報告中表示。

與僅接受舒尼替尼（學名：sunitinib，商品名：索坦-Sutent）單藥治療的患者相比，接受avelumab免疫療法藥物和VEGF靶向藥物阿昔替尼（axitinib）組合治療的患者展現出明顯的無進展生存期（progression-free survival）優勢。舒尼替尼是一種攻克VEGF的靶向藥物，它亦是晚期明細胞腎細胞癌（advanced clear cell renal cell carcinoma）的一種標準療法，而晚期明細胞腎細胞癌是腎癌最常見的一種類型。

“此外，與僅接受舒尼替尼單藥治療的患者組相比，接受組合療法的患者們還展現出更高的反應率（response rate）——暨腫瘤有所縮小。”丹娜—法伯癌症研究所蘭科泌尿生殖腫瘤中心（of the Lank Center for Genitourinary Oncology at Dana-Farber）的主任Toni K. Choueiri博士（Toni K. Choueiri, MD）說道。他還是JAVELIN Renal 101臨床試驗（JAVELIN Renal 101 trial）的資深及聯合通訊作者（co-corresponding author），《新英格蘭醫學》期刊（New England Journal of Medicine）發表了該試驗的相關結果。

“組合療法的確比舒尼替尼單藥治療好，這或許能夠幫助美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration）對組合療法儘快展開批准的工作。” Choueiri博士說道，他還在哈佛大學醫學院擔任傑羅姆和南茜·科爾伯格醫學教授（The Jerome and Nancy Kohlberg Professor of Medicine at Harvard Medical School）。　

儘管組合療法改善了患者的無進展生存期（progression-free survival），但與標準療法（standard regimen）相比，前者還需要醫護團隊進行隨訪（follow-up），以衡量雙藥療法延長整體生存期（overall survival）的可能性。

這項臨床試驗是首個以血管內皮生長因數受體（vascular endothelial growth factor receptor，簡稱VEGFR）為靶點的藥物和avelumab免疫藥物組合的研究。以舒尼替尼（sunitinib）和阿昔替尼（axitinib）為代表的VEGFR抑制劑（VEGFR blockers）旨在通過破壞腫瘤的供血（blood supply）來 “餓死” 腫瘤。以avelumab為代表的免疫療法藥物（immunotherapy drugs）的作用原理是啟動那些 “精疲力竭（exhausted）” 的免疫T-細胞（immune T cells），從而讓T-細胞更有效地攻擊癌細胞（cancer cells）。Avelumab可封鎖名為PD-L1的免疫檢查點（immune checkpoint）。

共有886位此前未經治療的晚期腎細胞癌（previously untreated, advanced renal cell carcinoma）患者參與了這項臨床試驗，他們被隨即分配到兩個實驗組：組合藥物療法組以及舒尼替尼單藥治療組。

該試驗的結果顯示：組合藥物療法組的中位無進展生存期（median progression-free survival (PFS)）為13.8個月，而與之相比的舒尼替尼單藥治療組的數值為7. 2個月。中位無進展生存期指的是癌症開始惡化之前的時間長度。對於癌細胞被檢測出PD-L1檢查點（the PD-L1 checkpoint）呈陽性且被avelumab藥物封鎖的患者們而言，這些結果尤為適用。患者整體（PD-L1呈陽性或陰性）的中位生存期呈連續性——分別為13.8個月和8.4個月。

在經avelumab和阿昔替尼（axitinib）組合治療的患者裡，55.2%的患者的腫瘤有所縮小，在PD-L1呈陽性且經舒尼替尼（sunitinib）治療的患者中，有25.5%的人的腫瘤有所縮小。

Choueiri博士說道： “有意思的是，該研究的分析表明，所有參與試驗的亞組（subgroups）——有利、中等以及高危患者（favorable, intermediate, and poor-risk patient）都從組合療法中獲益。”2019年泌尿生殖癌症論壇（2019 Genitourinary Cancers Symposium）在美國加利福尼亞州三藩市（San Francisco）舉辦，Choueiri博士在論壇上作口頭報告，上述實驗結果是他的報告課題。同時，《新英格蘭醫學》期刊（New England Journal of Medicine）亦發表了該研究的成果。

兩個治療組裡幾乎所有的患者都出現了一些副作用（side effects）。在組合療法實驗組裡，38.2%的患者出現了與免疫有關的副作用（immune-related adverse events），最常見的症狀為甲狀腺疾病（thyroid disorders），有107位患者被觀察到出現該副作用。

Choueiri博士表示，對於晚期患者而言， “這是一個重要的療法選擇。我們在晚期腎癌的努力正在挑戰極限——這些療法或許不具有治癒性，但是患者的生命有所延長，並且這種疾病也越來越具有慢性的特點。” 該臨床試驗由輝瑞公司（Pfizer, Inc.）贊助，亦是輝瑞和默克集團（Merck KGaA）攜手的部分專案。

ASCO和NEJM的寵兒！ 肝癌“可樂”組合 or A+T組合，一線治療誰是NO.1？

目前肝癌獲批了很多靶向和免疫新藥，但是單藥的療效有限，無法滿足臨床需求，所以免疫開啟2.0時代，免疫聯合靶向/免疫/局部治療（TACE或者消融等）應運而生。免疫聯合也從二線治療逐漸推前到一線治療。

目前肝癌的一線治療方案中，最亮眼的就是A+T組合（貝伐珠單抗+阿替利珠單抗）和“可樂”（K藥+崙伐替尼lenvatinib），A+T組合最近閃現各大腫瘤大會最近又登上國際最頂尖的醫學期刊NEJM新英格蘭醫學雜誌新英格蘭醫學雜誌（IF:70.67），而可樂組合最近也被2020年ASCO大會收錄，那麼這兩款聯合方案究竟有何差異？哪一種方案更好？讓我們拿數據來說話！

(一) A+T成為全球首個肝癌一線免疫療法，一年生存率高達67.2%！

A+T聯合方案在2020年V1版NCCN指南中首次正式出現，作為1類推薦，用於肝癌患者的一線治療。值得注意的是，該項推薦適用人群為Child-Pugh A級、ECOG評分為0~1的晚期肝癌患者。

最新一期NEJM公佈了PD-L1抑製劑阿替利珠單抗(Atezolizumab)聯合抗血管生成藥貝伐珠單抗(Bevacizumab)用於治療既往未接受過系統性治療的不可切除的肝細胞癌（HCC）患者的臨床III期試驗——IMbrave150的完整數據。

與目前的標準治療藥物索拉非尼(Sorafenib)相比，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗(T+A) 的免疫聯合治療方案取得了晚期肝癌一線治療的“巨大”成功。

IMbrave150試驗共納入了501例既往未接受過系統性治療的HCC患者，所有患者隨機分組，分別接受A+T或索拉非尼單藥治療。研究主要終點為總生存期（OS）和無進展生存期（PFS），次要終點為客觀反應率（ORR）和反應持續時間（DOR）。

研究結果（A+T vs 索拉非尼）:

主要研究終點：

中位OS：NE vs 13.2m，6個月OS率為84.8% vs 72.2%，一年OS率為67.2% vs 57.6%。

中位PFS：6.8 m vs 4.3 m；6個月PFS率為54.5% vs 37.2%。

次要研究終點：

ORR：27.3% vs 11.9%（ RECIST 1.1）;A+T組共有18例（5.5%）患者達到完全緩解（CR）

DCR：73.6% vs 55.3%

DOR：≥6個月的患者比例為87.6% vs 59.1%

值得注意的是，這項研究也公佈了中國亞組的數據。在患者整體有著更高的乙肝感染率、大血管侵犯/肝外轉移、甲胎蛋白≥400ng/ml等多種預後不良因素的狀態下，中國亞組患者OS為NE vs 11.4m（HR=0.44 ），患者6個月生存率達到87%，療效比試驗整體人群更出色！

(二)K藥+崙伐替尼：2020ASCO再爆新數據，OS達22個月！

K藥+崙伐替尼組合療法已獲FDA突破性療法認定(BTD)，用於一線治療不能局部治療的晚期不可切除的肝細胞癌（HCC）患者。該項獲批是基於開放標籤單臂Ib期臨床研究KEYNOTE-524/Study 116研究結果。

在即將召開的2020 ASCO的壁報討論中，也更新了該項研究的臨床數據（摘要號：4519，壁報號：127）。在更新的數據中，中位隨訪10.6個月時，37名患者繼續接受治療；平均治療時間為7.9個月。

研究結果：

中位OS：22.0個月

中位PFS：8.6個月

ORR：36%，CR達1%

不良反應：

99%的患者發生治療緊急不良事件(TEAEs)(≥3級,85%；≥4級,23%)；95%的患者發生治療相關不良事件(TRAEs)(≥3級,67%；≥4級4%)，最常見的3級TRAE是高血壓(17%)；36%的患者有嚴重的TRAEs，3名患者死於TRAE(急性呼吸衰竭/急性呼吸窘迫綜合徵，n=1；腸穿孔,n = 1；肝功能異常,n=1)。

在此前的2019年ESMO會議上，該研究顯示：在可評估的67位患者中，ORR高達44.8%，OS達到了史無前例的20.4個月，6%的患者腫瘤完全消失（CR），創下了肝癌治療新歷史。

(三)總結

綜上所述，在肝癌一線治療中，A+T的中位OS尚未達到，但在PFS、ORR和DCR等方面，K+崙伐是優於A+T的。

但是，由於兩項研究一項為Ib期，一項為III期，我們不能簡單的說“可樂”組合是優於AT組合的！目前，一項III期臨床試驗（LEAP-002）正在進行，旨在評估K藥+崙伐對比崙伐單藥一線治療uHCC的療效，期待這項試驗會有更好的結果，也能讓我們更好的比較兩款聯合方案的療效！

其實，無論是“可樂”組合還是AT組合，對於肝癌一線治療來說都是巨大的進步。

相較於單藥治療，靶向聯合免疫的理念逐漸被臨床醫生和患者所認可，很多國產PD-1也開展類似的臨床試驗！

https://mp.weixin.qq.com/s/_mj-3rFejFlqwzussduHlA

乳癌患者首款PIK3CA標靶藥物

Alpelisib介紹及其副作用 

美國FDA於2019年5月核准乳癌患者首款PIK3CA標靶藥物Alpelisib,商品名Piqray,還核准了Alpelisib其伴隨診斷測試,即是用PIK3CA RGQ PCR Kit篩選,以檢測組織和/或液體活檢中的PIK3CA突變。 通過使用液體活檢的篩選試驗陰性的患者應進行腫瘤活檢以進行PIK3CA突變檢測。

"Alpelisib是第一種在治療這類乳癌患者方面具有臨床意義的益處的PI3K抑製劑。 針對患者特定基因突變或生物標誌物治療的能力在癌症治療中變得越來越普遍,並且伴隨診斷測試幫助腫瘤學家選擇可能從這些標靶治療中受益的患者。 "

"FDA腫瘤學主任Richard Pazdur博士說。 FDA藥物評估和研究中心的血液學和腫瘤學產品辦公室的卓越中心和代理主任。 "為了獲得此批准,我們採用了一些較新的監管工具來簡化審核,同時不會影響評估品質。 該藥是第一種根據即時腫瘤學評估試點計劃批准的新藥。 我們還使用了更新的評估援助,這是一個多學科評審範本,有助於將我們的書面評論集中在批判性思維和一致性上,並減少用於管理任務的時間。 "

轉移性乳癌是乳癌已經擴散到乳房以外的其他器官(通常是骨骼,肺,肝臟或大腦)。 當乳癌是荷爾蒙受體陽性時,患者可以單獨或與其他藥物或化療聯合使用荷爾蒙治療(也稱為內分泌治療)。

Alpelisib的療效在SOLAR-1試驗中進行了研究,該試驗是一項隨機試驗,該試驗對572名停\經後婦女和男性患有HR陽性,HER2陰性,晚期或轉移性荷爾蒙受體陽性乳癌,其癌症在接受芳香酶抑製劑時或之後發展。 試驗結果顯示,對於腫瘤有PIK3CA突變的患者,fulvestrant與Alpelisib可顯著延長無進展存留期(5.7個月延長至11個月)。

Alpelisib的常見副作用是高血糖水準,肌酐增加,腹瀉,皮疹,血液中淋巴細胞數量減少,肝酶升高,噁心,疲勞,紅細胞計數低,脂肪酶增加(胰腺釋放的酶) ),食慾減退,口腔炎,嘔吐,體重減輕,低鈣水準,aPTT延長(血液凝固需要更長時間發生)和脫髮。

建議醫護人員監測服用Alpelisib治療嚴重超過敏反應(不耐受)的患者。 警告患者可能出現嚴重的皮膚反應(皮疹可能導致皮膚或嘴唇和牙齦等粘膜起皺和起泡)。 建議醫療保健專業人員不要對有嚴重皮膚反應病史的患者進行治療,如Stevens-Johnson綜合征,多形紅斑或中毒性表皮壞死松解症。

使用Alpelisib的患者報告了嚴重的高血糖症(高血糖),並且尚未確定Alpelisib在1型或未控制的2型糖尿病患者中的安全性。 在開始使用Alpelisib治療之前,建議醫護人員檢查空腹血糖和HbA1c,並優化血糖控制。 另外應監測患者在治療期間肺炎/間質性肺病(肺組織炎症)和腹瀉。

原文: http://www.cancerinfotw.org/index.php/introduce/2015-10-07-04-20-37/1442-pik3ca-alpelisib?fbclid=IwAR1U0DlOYWXnj9QO0h3FHymwSdw6W6LSvdH7-ZjzXjTgdvZiUtl9tPnitTY

乳腺癌靶向藥！禮來Verzenio：第一個降低高危HR+/HER2-早期乳腺癌復發風險的CDK4/6抑製劑！

禮來（Eli Lilly）近日公佈了靶向抗癌藥Verzenio（abemaciclib）治療乳腺癌III期monarchE研究的陽性結果。該研究在高危、淋巴結陽性、HR+/HER2-早期乳腺癌患者中開展，預先指定的中期分析顯示，研究達到了無侵襲性疾病生存（IDFS）主要終點：與標準輔助內分泌治療（ET）相比，Verzenio聯合標準輔助ET顯著降低了乳腺癌復發或死亡的風險。

該研究中，Verzenio的安全性與MONARCH臨床項目中的其他研究一致。禮來計劃在今年晚些時候的醫學會議上公佈這些數據。

根據該結果，Verzenio是唯一一個被證明在高危HR+/HER2-早期乳腺癌患者中將癌症復發風險在統計學上顯著降低的CDK4/6抑製劑，標誌著一個重要的里程碑，有潛力改變早期乳腺癌治療的模式，同時也是CDK4/6抑製劑類的第一個里程碑。

禮來計劃在2020年底之前，將monarchE研究的中期分析結果提交給監管部門。該研究將繼續按計劃進行直至完成日期，預計為2027年6月。所有患者將繼續隨訪，以評估總生存期（OS）和其他終點。

乳腺癌是全世界女性中最常見的癌症。估計90%的乳腺癌是在早期診斷的。大約70%的乳腺癌是HR+/HER2-，這是最常見的亞型。即使在HR+/HER2-亞型中，乳腺癌也是一種複雜的疾病，而且很多因素——例如癌症是否已經擴散到淋巴結、腫瘤的生物學特性——都會影響復發的風險。

儘管在乳腺癌的治療方面取得了進展，但大約30%確診為HR+、HER2-早期乳腺癌的患者有癌症復發的風險，有可能發展為無法治癒的轉移性疾病。由於某些臨床和/或病理特徵，如乳腺癌已經擴散到淋巴結、腫瘤體積較大、腫瘤分級較高，癌症復發風險增加。需要新的治療方案來促進這一領域的發展，並幫助防止早期乳腺癌復發以及防止發展至無法治癒的轉移階段。

Verzenios的活性藥物成分為abemaciclib，這是一種口服靶向性CDK4/6抑製劑，能夠選擇性抑制細胞週期蛋白依賴性激酶4/6（CDK4/6），恢復細胞週期控制，阻斷腫瘤細胞增殖。

細胞週期失控是癌症的一個標誌性特徵，CDK4/6在許多癌症中均過度活躍，導致細胞增殖失控。 CDK4/6是細胞週期的關鍵調節因子，能夠觸發細胞週期從生長期（G1期）向DNA複製期（S1期）轉變。在雌激素受體陽性（ER+）乳腺癌中，CDK4/6的過度活躍非常頻繁，而CDK4/6是ER信號的關鍵下游靶標。

臨床前數據表明，CDK4/6和ER信號雙重抑制具有協同作用，並能夠抑制G1期ER+乳腺癌細胞的生長。臨床證據也表明，abemaciclib穿過了血腦屏障。晚期癌症患者，包括乳腺癌患者，腦脊液中abemaciclib及其活性代謝物（M2和M20）的濃度與未結合血漿濃度相當。

Verzenio於2017年10月批准上市，用於治療HR+/HER2-晚期或轉移性乳腺癌患者，該藥適用於：

（1）聯合一種芳香酶抑製劑（AI）作為初始內分泌療法治療絕經後女性；

（2）聯合氟維司群用於接受內分泌療法病情進展的女性；

（3）作為一種單藥療法，用於接受內分泌療法和化療控制轉移性疾病但病情進展的成人患者。

目前，已有多款CDK4/6抑製劑上市，除了禮來的Verzenio之外，還有輝瑞的Ibrance（palbociclib）以及諾華的Kisqali（ribociclib）。

https://news.bioon.com/article/6757428.html

二合一止吐劑：Akynzeo® (netupitant and palonosetron)

前言

癌症治療的處置方式中，化學治療為重要療法之一，癌症病人對於化學治療所產生的恐懼經驗，莫過於在治療過程中所產生的諸多副作用。其中，又以噁心及嘔吐對病人來說是最無法忍受的副作用。無形中也是主治醫師在治療過程中的另一項考驗，若控制不佳，除了影響病人食慾及服藥順從性，所產生的脫水、營養不良、血球指數不理想等，更可能造成藥物治療上的延遲，進而影響療效。化學治療引起的噁心嘔吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting, CINV）可分為三種：1.急性（acute emesis），主要發生在投予化療藥品後1到2小時內就會發生，且在4到6小時便會達到高峰，通常給藥後24 小時內發生的噁心嘔吐皆會歸在急性發作；2.延遲性，主要發生在化學治療後的24小時，甚至是數天；3.預期性，通常出現在治療開始前，受到氣味、味道、視覺感受、思考影響，或是因焦慮而導致，且前次治療產生嚴重噁心嘔吐的病人更易發生。

根據2004 Perugia Antiemetic Consensus Guideline，將各種不同化療藥品依致吐發生率，分為四類：高致吐、中致吐、低致吐及微致吐。為了治療或預防化療病人的嘔吐症狀，臨床上有下列幾種藥品可供選擇：（一）血清素抑制劑（5-HT3 receptor antagonist），例如：Kytril®（granisetron）、Zofran®（ondansetron）;（二）Substance P/neurokinin-1 (NK1) receptor antagonists，例如：Emed®（aprepitant）;（三）類固醇，例如：dexamethasone。使用第一代血清素抑制時，需考慮病人在心電圖上的變化，如心律不整、QT 間隔延長等副作用；因應發展出的第二代血清素抑制，則有Aloxi®（palonosetron）。與一代血清素抑制劑相比，palonosetron 是5-HT3 receptor 親合力更高（約30-100倍），半衰期更長（約40小時〉的藥品，更是唯一沒有QT 延長副作用疑慮的血清素抑制劑。

2011 NCCN（national comprehensive cancer network）指出，palonosetron 目前是FDA 核可的血清素抑制劑中，唯一可治療延遲性嘔吐的藥品。口服palonosetron 劑型在2008 年時經美國FDA 核准，但卻未被順利運用在臨床上，目前palonosetron 僅有針劑劑型Aloxi®。不過，TFDA 在2017年10月核准了一口服劑型Akynzeo®（netupitant and palonosetron），適應症為預防化學治療引起的急性及延遲性噁心嘔吐，該藥品已於2019年1月1日獲健保給付於高致吐性化療的預防。

Akynzeo® (netupitant and palonosetron)簡介

Akynzeo®為一口服複方藥品，內含新成份netupitant 300 mg，屬於substance P/neurokinin-1 (NK1) receptor antagonists；及palonosetron 0.5 mg，屬於血清素抑制劑（5-HT3 receptor antagonist）。口服palonosetron可用於預防化學治療引起的急性噁心嘔吐，netupitant 則可預防化學治療引起的急性和延遲性噁心嘔吐。

臨床研究

Akynzeo®用於預防化療引起的噁心嘔吐的療效實證依據，可用下列兩項來說明。試驗一為一項多醫學中心，隨機、平行、雙盲對照臨床研究，一共收納694位平均年齡53 歲的病人，投予含高致吐性化療藥品cisplatin（平均劑量為75mg/m2），實驗組（N = 135）給予口服Akynzeo®（netupitant 300 mg、palonosetron 0.5 mg）及口服dexamethasone 12 mg，對照組（N = 136）則給予口服palonosetron 0.5 mg、口服dexamethasone 20 mg 和安慰劑，結果顯示，在急性期（24 小時內），Akynzeo 組別有98.5%的患者未出現任何嘔吐且不需額外藥物支持，palonosetron 組別患者比例為89.7%（p< 0.01）。研究中亦指出，在延遲期和化學治療全程，使用Akynzeo 組分別有90.4%和89.6%的病人未出現嘔吐症狀，palonosetron組分別為80.1%（p< 0.01）和76.5%（p< 0.01）。試驗二則收納1455 位大於18 歲，投予第一次療程，內含兩項中致吐性化療藥品：anthracycline 及cyclophosphamide 的病人，Akynzeo®組別（N = 724）和palonosetron 組別（N= 725）給藥模式同試驗一，數據趨勢顯示與第一項研究類似，Akynzeo 組別在急性、延遲性、全程分別有88.4%、76.9%、74.3%的患者未出現嘔吐或需要額外藥物支持，palonosetron組別則分別為85.0%（p< 0.05）、69.5%（p< 0.01）、66.6％（p< 0.01）。

藥物動力學

本藥用法為開始化學治療前1小時，投予一顆膠囊，於餐前或餐後服用。

服用Akynzeo®後約5小時可達最大血中濃度，netupitant 給藥後15分鐘到3 小時，即可測得血中濃度，排除半衰期約為80±29 小時；palonosetron 口服生體可用率佳，約為97%；血漿中蛋白結合率約為62%，其排除半衰期約為48±19 小時。

不良反應與安全性

Akynzeo®用於預防高致吐性藥物及中致吐性藥物引起的噁心嘔吐，最常見的不良反應分別為消化不良（4%）、疲勞乏力（7%）、便秘（3%）、紅斑（3%）、頭痛（9%）。

禁忌與注意事項

已知對Akynzeo®成分過敏者禁用。若同時併服血清素相關藥物，例如：selective serotonin reuptake inhibitors（SSRIs）或serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors（SNRIs），則需注意是否出現血清素症候群（serotonin syndrome）。Akynzeo®內的netupitant 成分，其被肝臟CYP3A4 所代謝，故應避免合併使用強力CYP3A4 誘導劑，如rifampin，因將會使Akynzeo®血中濃度降低而減低療效。若與CYP3A4 抑制劑併服，體內暴露會增加，但無調整劑量的必要。Akynzeo®懷孕分級為C 級；對於中重度肝功能不全病人，不需要調整劑量，嚴重肝功能不全病人的病人則避免使用。中重度腎功能不全病人，Akynzeo®不需調整劑量，嚴重腎功能不全及末期腎病病人則避免使用。

結論

化學治療引起的噁心嘔吐是個影響甚鉅的副作用，最好的處理方式就是預防它；依據American Society of Clinical Oncology（ASCO）針對止吐劑的使用方式，合併使用三種類型藥品：NK1 receptor antagonists、5-HT3 receptor antagonist 及dexamethasone，是目前預防高致吐性化療藥品之急性，及延遲性噁心嘔吐最佳組合；Akynzeo®為第一個口服複方止吐劑，且臨床試驗反應良好，對於病人服藥配合度應有所幫助，進而對癌症治療效果有所提升。

資料來源：http://web.tccf.org.tw/lifetype/index.php......

ESMO 2020 肺癌亮點：osimertinib 降低腦轉移風險達 8 成、amivantamab 聯合 lazertinib ORR 達 100%？

2020 年歐洲醫學腫瘤學會（ESMO 2020）數位大會於 9 月 19 日至 21 日展開，許多藥廠公布其癌症藥物最新的研究進展，其中 EGFE 突變（EGFRm）非小細胞肺癌（NSCLC）治療依然為熱門議題，例如 AstraZeneca 的標靶藥物 Tagrisso（osimertinib）輔助治療腦轉移患者，以及雙特異性抗體 amivantamab 和第三代酪胺酸抑制劑（TKI）lazertinib 聯合一線治療。

Amivantamab 和 lazertinib 聯合一線治療 EGFRm NSCLC 反應率達 100%

根據第 1 期臨床試驗 CHRYSALIS 結果顯示，20 名一線接受 amivantamab 和 lazertinib 治療的患者，在追蹤 7 個月中位數（4-7 個月）時，其客觀反應率（objective response rate, ORR）和臨床受益率（clinical benefit rate, CBR）為 100%（95%CI=83%-100%）。在 45 名曾接受 osimertinib 治療但未接受過化療而復發患者中，接受該聯合療法 ORR 為 36％（95%CI=22%-51%），其中 1 名達完全反應（complete response, CR）和 15 名達部分反應（partial responses, CR）占，臨床受益率為 60％（95%CI=44%-74%）。

安全性方面，大多數患者的不良事件均為 1-2 級。3 級以上不良事件發生率很低，包括皮疹（4％）、低白蛋白血症（2％）、低鈉血症（1％）、甲溝炎（1％）和間質性肺病（1％）。

藥物介紹
藥品名：Alemtuzumab 阿崙單抗
商品名：Lemtrada
生產商：Genzyme

來源：https://geneonline.news/esmo-2020-egfrm-nsclc-treatment/